Die Marker- und Paracetamol-Vergiftungsstudie 2 (MAPP2)

Paracetamol-Überdosierung ist einer der häufigsten medizinischen Notfälle. Jährlich suchen im Vereinigten Königreich 100.000 Menschen medizinische Hilfe auf und 50.000 müssen ins Krankenhaus eingeliefert werden. Die Behandlung erfolgt mit dem Gegenmittel Acetylcystein (NAC), das wirksam ist, aber 21 Stunden zur intravenösen Verabreichung benötigt und häufig Nebenwirkungen hervorruft. Paracetamol ist die häufigste Ursache für akutes Leberversagen und führt im Vereinigten Königreich zu direkten Todesfällen von etwa 200 Menschen pro Jahr. Die Behandlung einer Paracetamol-Überdosis kostet den NHS schätzungsweise 48 Millionen Pfund pro Jahr.

Die derzeitigen Instrumente, die verwendet werden, um zu entscheiden, wer eine Behandlung benötigt, sind unzureichend. Dieses Studienteam hat neue Bluttests identifiziert und validiert, die durch Quantifizierung der grundlegenden In-vivo-Toxizitätsmechanismen genau jene Patienten identifizieren, bei denen das Risiko einer Leberschädigung besteht. In den letzten 4 Jahren hat das Team Daten in führenden Fachzeitschriften wie The Lancet, Lancet Gastroenterology (die MAPP-Studie), Hepatology und Clinical Pharmacology & Therapeutics veröffentlicht. Dem derzeitigen Goldstandard-Marker, der Serum-Alanin-Aminotransferase-Test (ALT)-Aktivität, mangelt es sowohl an Sensitivität als auch an Spezifität für eine frühe Leberschädigung. Dies hat dazu geführt, dass 3 neue Leber-Biomarker bei über 1.200 Patienten (microRNA-122 (miR-122), High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1) und Keratin-18 (K18)) qualifiziert und nachgewiesen werden konnten, dass sie eine Leberschädigung vorhersagen Erstvorstellung im Krankenhaus mit hoher Genauigkeit zu einem Zeitpunkt, an dem ALT noch normal ist.

Dieses Projekt entwickelt einen neuen Point-of-Care (POC)-Test für zirkulierende microRNA speziell zum Nachweis von Leberschäden nach Paracetamol-Überdosierung. Das Team hat den microRNA-Biomarker (miR-122) so weit entwickelt, dass er formelle regulatorische Unterstützung von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) erhalten hat. Der vorgeschlagene Assay wird von weltweiten klinischen Meinungsführern und Pharmapartnern wie AstraZeneca, GSK und Novartis unterstützt. Die technische Lösung für den POC-MikroRNA-Nachweis wird durch robuste Pilotdaten und marktführendes Fachwissen untermauert. Der aktuelle Assay für miR-122 ist eine PCR nach umfangreicher Probenvorbereitung, die für akute klinische Entscheidungen und für Entscheidungen zur Dosiseskalation zu langsam ist. Um dieses wichtige Hindernis (wie von der FDA identifiziert) anzugehen, wird das Team die elektrochemische Impedanzspektroskopie (EIS) verwenden. Das Versuchsteam verfügt über mehr als 10 Jahre Erfahrung in der Entwicklung von EIS-basierten POC-Tests. Pilotdaten zeigen, dass EIS in Puffer versetztes miR-122 erkennen und Patienten mit DILI (hohes miR-122) von gesunden Probanden (niedriges miR-122) unterscheiden kann.