Chimio adjuvante désescalade chez les patientes HER2+/ER-/nœud-neg précoces du CS qui ont obtenu une pCR après une chimiothérapie néoadjuvante et un double blocage de HER2 (Decrescendo)

Critère d'intégration:

1. Masculin ou féminin.
2. Âge ≥18 ans.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Sujets dont la tumeur mesure ≥ 15 mm et ≤ 50 mm, selon le stade clinique effectué avec des examens d'imagerie (mammographie, échographie ou imagerie par résonance magnétique du sein [IRM]).

5. Doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein HER2-positif et ER-négatif/PR-négatif (analyse effectuée par le laboratoire local).

   1. HER2-positif défini comme un score de 3+ en IHC ou un ISH positif (ratio nombre de copies HER2/chromosome 17 ≥2 ou nombre moyen de copies HER2 ≥6 signaux par cellule).
   2. ER-négatif/PR-négatif défini comme une coloration nucléaire des récepteurs des œstrogènes et des récepteurs de la progestérone < 1 % par IHC.
6. Les sujets atteints d'une maladie invasive multifocale ou multicentrique sont éligibles tant que toutes les lésions peuvent être caractérisées et sont confirmées HER2-positives et ER et PR négatives.
7. Maladie ganglionnaire négative (N0) : pas de ganglions lymphatiques axillaires identifiables à l'échographie, ou en cas de suspicion de ganglions lymphatiques axillaires identifiés, une aspiration à l'aiguille fine ou une biopsie au trocart doit être effectuée pour confirmer que le statut axillaire est négatif. Les micrométastases axillaires (c'est-à-dire si le plus grand diamètre de la métastase ganglionnaire dans un ganglion sentinelle est de 0,2 mm ou moins) ne sont pas autorisées.
8. Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
9. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 1 méthode contraceptive non hormonale hautement efficace avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an à compter de la signature de l'ICF jusqu'à au moins 7 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude ; ou ils doivent s'abstenir totalement de toute forme de rapport sexuel. Les hommes ayant un partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif en association avec une mousse, un gel, un film, une crème ou un suppositoire spermicide, et s'engager à s'abstenir de donner du sperme, au cours de cette étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude.

10. Fonctions adéquates de la moelle osseuse et de la coagulation telles que définies ci-dessous :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/µL ou 1,5x109/L
    • Hémoglobine ≥9 g/dL (les transfusions sanguines pour atteindre ces taux d'hémoglobine sont autorisées)
    • Plaquettes ≥100 000/µL ou 100x109/L
    • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN

11. Fonction hépatique adéquate telle que définie ci-dessous :

    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. En cas de syndrome de Gilbert connu ≤3xUNL est autorisé
    • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
    • Phosphatase alcaline ≤2,5 x LSN

12. Fonction rénale adéquate telle que définie ci-dessous :

    • Créatinine ≤ 1,5 x UNL ou clairance de la créatinine > 60 ml/min/1,73 m2

13. Achèvement de toutes les procédures de dépistage nécessaires dans les 28 jours précédant l'inscription.
14. Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 55 % estimée par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie d'acquisition multiple (MUGA).

15. Disponibilité d'un échantillon de biopsie tumorale avant traitement comme spécifié ci-dessous :

    • Au moins un bloc tumoral FFPE doit être disponible pour une évaluation centrale. Dans la mesure du possible, deux blocs tumoraux FFPE doivent être disponibles (de préférence).
    • Si un bloc ne peut pas être fourni, 25 lames FFPE non colorées de 4 µm d'épaisseur provenant de la biopsie tumorale de prétraitement doivent être fournies comme alternative. Ces lames doivent être fraîchement coupées avant l'envoi au commanditaire.
    • Dans les deux cas, le pathologiste local doit évaluer une lame colorée H&E pour s'assurer que la surface tumorale est d'au moins 4 mm² et que la cellularité tumorale est ≥ 10 %.

    Remarque : La biopsie tumorale doit être envoyée au laboratoire de recherche central dès que l'investigateur local confirme que le patient est éligible pour l'étude.

16. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude.

17. - Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

    Critère d'inclusion applicable à la FRANCE uniquement :

18. Affilié à la Sécurité sociale française.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes et/ou allaitantes.
2. Cancer du sein invasif bilatéral.
3. Preuve de cancer du sein métastatique : tous les sujets doivent avoir subi une tomodensitométrie/IRM du thorax/abdomen/bassin pour exclure un cancer du sein métastatique avant l'inscription. Le FDG/PET-CT peut être utilisé comme alternative pour remplacer tous les examens ci-dessus. Une scintigraphie osseuse de dépistage doit avoir été effectuée si les taux d'ALP et/ou de calcium corrigé étaient supérieurs aux limites supérieures de l'établissement lors du dépistage (si la TEP/TDM a été utilisée comme examen d'imagerie alternatif, une scintigraphie osseuse et/ou une TDM/IRM n'est pas nécessaire) .
4. Sujet présentant une affection médicale, neuropsychiatrique ou chirurgicale importante, actuellement non contrôlée par un traitement, qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec l'achèvement de l'étude.
5. Exposition antérieure à tout traitement anti-HER2.
6. Exposition concomitante à tout produit expérimental dans le cadre d'un essai clinique dans les 30 jours précédant l'inscription.
7. - Sujet avec des deuxièmes tumeurs malignes primaires diagnostiquées ≤ 5 ans avant l'inscription à l'étude. Les exceptions sont : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ du sein et toute autre tumeur solide ou hématologique diagnostiquée > 5 ans avant l'inscription et pour laquelle aucune chimiothérapie ni aucun traitement systémique n'ont été nécessaires , sans signe de récidive de la maladie.
8. Électrocardiogramme (ECG) au repos avec QTc > 470 ms détecté à au moins 2 points dans le temps sur une période de 24 heures, ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.

9. Maladie cardiaque grave ou conditions médicales, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique de grade NCI CTCAE (v4) ≥ 3 ou de classe ≥ II de la New York Heart Association (NYHA)
   • Arythmies non contrôlées à haut risque (c.-à-d. tachycardie auriculaire avec fréquence cardiaque = ou > 100/min au repos, arythmie ventriculaire importante [tachycardie ventriculaire] ou bloc auriculo-ventriculaire [AV] de grade supérieur, tel qu'un bloc AV du deuxième degré) 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du troisième degré) - Arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats, anomalie grave de la conduction
   • Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux
   • Cardiopathie valvulaire cliniquement significative
   • Preuve d'infarctus transmural à l'ECG
   • Preuve d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant la randomisation
   • Hypertension mal contrôlée (c.-à-d. systolique > 180 mm Hg ou diastolique > 100 mm Hg)
10. Antécédents de troubles du rythme ventriculaire ou facteurs de risque de troubles du rythme ventriculaire, tels qu'une maladie cardiaque structurelle (par exemple, LVSD sévère, hypertrophie ventriculaire gauche), une maladie coronarienne (symptomatique ou avec ischémie démontrée par des tests de diagnostic), des anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, une hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie), ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long.
11. Neuropathie périphérique (CTCAE version 5) grade ≥2.
12. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
13. Sujet infecté par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C documenté par sérologie, à l'exception des sujets ayant déjà été exposés à l'hépatite B qui ont développé une réponse immunitaire efficace (HBSAg-négatif et anti-HBS-positif).
14. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
15. Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade CTCAE ≥ 3).

16. Sujets ayant reçu des vaccins vivants atténués dans les 14 jours précédant l'inscription.

    Critère d'exclusion applicable à la FRANCE uniquement :

17. Personnes vulnérables au sens de l'article L.1121-6 du CSP, majeures faisant l'objet d'une mesure de protection judiciaire ou incapables d'exprimer leur consentement au sens de l'article L.1121-8 du CSP.