Adjuvante Chemo zur Deeskalation bei HER2+/ER-/Knoten-neg-Patienten im frühen BC, die pCR nach neoadjuvanter Chemo und dualer HER2-Blockade erreichten (Decrescendo)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich.
2. Alter ≥18 Jahre alt.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
4. Probanden, deren Tumor ≥ 15 mm und ≤ 50 mm misst, gemäß klinischem Staging, durchgeführt mit bildgebenden Untersuchungen (entweder Mammographie, Ultraschall oder Magnetresonanztomographie [MRT] der Brust).

5. Muss eine histologisch bestätigte Diagnose von HER2-positivem und ER-negativem/PR-negativem Brustkrebs haben (Analyse durch das örtliche Labor durchgeführt).

   1. HER2-positiv definiert als ein Score von 3+ bei IHC oder positivem ISH (Verhältnis HER2-Kopienzahl/Chromosom 17 ≥2 oder durchschnittliche HER2-Kopienzahl ≥6 Signale pro Zelle).
   2. ER-negativ/PR-negativ definiert als Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-Kernfärbung < 1 % durch IHC.
6. Patienten mit multifokaler oder multizentrischer invasiver Erkrankung sind geeignet, solange alle Läsionen charakterisiert werden können und bestätigt werden, dass sie HER2-positiv und ER- und PR-negativ sind.
7. Lymphknoten-negative Erkrankung (N0): keine axillären Lymphknoten im Ultraschall identifizierbar, oder wenn verdächtige axilläre Lymphknoten identifiziert werden, muss eine Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie durchgeführt werden, um zu bestätigen, dass der axilläre Status negativ ist. Axilläre Mikrometastasen (d. h. wenn der größte Durchmesser der Knotenmetastasen in einem Wächterknoten 0,2 mm oder weniger beträgt) sind nicht erlaubt.
8. Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn negativ.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 1 hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr von der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden; oder sie müssen auf jede Form des Geschlechtsverkehrs vollständig verzichten. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Verlaufs dieser Studie und für mindestens 7 Monate danach ein Kondom in Kombination mit einem spermiziden Schaum, Gel, Film, einer Creme oder einem Zäpfchen zu verwenden und auf die Spende von Sperma zu verzichten letzte Verabreichung des Studienmedikaments.

10. Angemessene Knochenmark- und Gerinnungsfunktionen wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL oder 1,5x109/L
    • Hämoglobin ≥9 g/dl (Bluttransfusionen zum Erreichen dieser Hämoglobinwerte sind erlaubt)
    • Blutplättchen ≥100.000/µL oder 100x109/L
    • International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

11. Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist ≤3xUNL erlaubt
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 x ULN
    • Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN

12. Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:

    • Kreatinin ≤1,5 ​​x UNL oder Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2

13. Abschluss aller erforderlichen Screening-Verfahren innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
14. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥55 %, geschätzt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition Scintigraphy (MUGA).

15. Verfügbarkeit einer Tumorbiopsieprobe vor der Behandlung wie unten angegeben:

    • Mindestens ein FFPE-Tumorblock muss zentral ausgewertet werden. Wenn möglich, sollten zwei FFPE-Tumorblöcke verfügbar sein (bevorzugt).
    • Wenn kein Block bereitgestellt werden kann, müssen alternativ 25 ungefärbte FFPE-Objektträger mit einer Dicke von 4 µm aus der Tumorbiopsie vor der Behandlung bereitgestellt werden. Diese Objektträger müssen vor dem Versand an den Sponsor frisch geschnitten werden.
    • In jedem Fall muss der örtliche Pathologe einen H&E-gefärbten Objektträger auswerten, um sicherzustellen, dass die Tumoroberfläche mindestens 4 mm² groß ist und dass die Tumorzellularität ≥ 10 % beträgt.

    Hinweis: Die Tumorbiopsie muss an das zentrale Forschungslabor gesendet werden, sobald der Patient vom lokalen Prüfer bestätigt wurde, dass er für die Studie geeignet ist.

16. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF), die vor jedem studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.

17. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen.

    Einschlusskriterium gilt nur für FRANKREICH:

18. Dem französischen Sozialversicherungssystem angeschlossen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere und/oder stillende Frauen.
2. Bilateraler invasiver Brustkrebs.
3. Nachweis von metastasierendem Brustkrebs: Bei allen Probanden muss vor der Einschreibung eine CT/MRT-Untersuchung des Brustkorbs/Abdomens/Beckens durchgeführt worden sein, um metastasierenden Brustkrebs auszuschließen. FDG/PET-CT kann alternativ verwendet werden, um alle oben genannten Untersuchungen zu ersetzen. Ein Screening-Knochenscan muss durchgeführt worden sein, wenn die ALP- und/oder korrigierten Kalziumspiegel beim Screening über den institutionellen Obergrenzen lagen (wenn PET/CT als alternative bildgebende Untersuchung verwendet wurde, ist ein Knochenscan und/oder CT/MRT nicht erforderlich). .
4. Proband mit einem signifikanten medizinischen, neuropsychiatrischen oder chirurgischen Zustand, der derzeit durch die Behandlung nicht kontrolliert werden kann und nach Ansicht des Prüfarztes den Abschluss der Studie beeinträchtigen kann.
5. Frühere Exposition gegenüber einer Anti-HER2-Behandlung.
6. Gleichzeitige Exposition gegenüber Prüfprodukten als Teil einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme.
7. Proband mit sekundären primären Malignomen, die ≤ 5 Jahre vor der Aufnahme in die Studie diagnostiziert wurden. Ausnahmen sind: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Duktus-in-situ-Karzinom der Brust und jeder andere solide oder hämatologische Tumor, der > 5 Jahre vor der Aufnahme diagnostiziert wurde und für den keine Chemotherapie und keine systemische Behandlung erforderlich waren , ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
8. Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG) mit QTc >470 ms, das zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden festgestellt wurde, oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.

9. Schwerwiegende Herzerkrankungen oder Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   • Vorgeschichte von NCI CTCAE (v4) Grad ≥ 3 symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II
   • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (d. h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz = oder > 100/min in Ruhe, signifikante ventrikuläre Arrhythmie [ventrikuläre Tachykardie] oder höhergradiger atrioventrikulärer [AV]-Block, z. B. AV-Block zweiten Grades). 2 [Mobitz 2] oder AV-Block dritten Grades) - Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die nicht durch angemessene Medikamente kontrolliert werden können, schwere Überleitungsstörung
   • Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert
   • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
   • Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG
   • Nachweis eines Myokardinfarkts innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (d. h. systolisch > 180 mmHg oder diastolisch > 100 mmHg)
10. Vorgeschichte von ventrikulären Rhythmusstörungen oder Risikofaktoren für ventrikuläre Rhythmusstörungen, wie strukturelle Herzerkrankung (z. B. schwere LVSD, linksventrikuläre Hypertrophie), koronare Herzerkrankung (symptomatisch oder mit durch diagnostische Tests nachgewiesener Ischämie), klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder Familienanamnese mit plötzlichem ungeklärtem Tod oder Long-QT-Syndrom.
11. Periphere Neuropathie (CTCAE Version 5) Grad ≥2.
12. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
13. Proband mit serologisch dokumentierter HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, mit Ausnahme der Probanden mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis B, die eine wirksame Immunantwort entwickelt haben (HBSAg-negativ und Anti-HBS-positiv).
14. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
15. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (CTCAE-Grad ≥ 3).

16. Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben.

    Ausschlusskriterium gilt nur für FRANKREICH:

17. Gefährdete Personen gemäß Artikel L.1121-6 des CSP, Erwachsene, die Gegenstand einer gesetzlichen Schutzmaßnahme sind oder ihre Zustimmung gemäß Artikel L.1121-8 des CSP nicht ausdrücken können.