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Un nouveau schéma posologique de posaconazole pour les patients pédiatriques atteints de fibrose kystique et d'infection à Aspergillus (cASPerCF)

7 juillet 2021 mis à jour par: Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Validation prospective et évaluation clinique d'un nouveau schéma posologique de posaconazole pour les enfants et les adolescents atteints de fibrose kystique et d'infection à Aspergillus

Cette étude fournira : (1) de nouvelles informations sur la prévalence de l'infection à Aspergillus chez les enfants et les adolescents atteints de mucoviscidose âgés de 8 à 17 ans ; (2) une dose modélisée in silico de posaconazole pour les enfants et les adolescents atteints de mucoviscidose et d'infection à Aspergillus âgés de 8 à 17 ans ; (3) une étude pharmacocinétique intensive par échantillonnage pour définir la dose optimale chez un nombre limité d'enfants et d'adolescents atteints de mucoviscidose et d'infection à Aspergillus âgés de 8 à 17 ans ; (4) une validation clinique prospective pour réduire la variabilité résiduelle et permettre l'investigation de la PK-PD ; et (5) une évaluation de l'efficacité de ce schéma posologique pour traiter l'infection à Aspergillus chez les enfants et les adolescents atteints de mucoviscidose afin d'éclairer les futurs essais primaires d'efficacité.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La fibrose kystique (FK) est la maladie héréditaire limitant la vie la plus courante chez les personnes d'Europe du Nord, affectant 90 000 personnes dans le monde, dont environ 45 000 enregistrées dans le registre des patients de la Société européenne de la fibrose kystique (ECFS). Les lésions pulmonaires progressives causées par une infection récurrente et une inflammation persistante sont le principal déterminant de la survie avec un âge médian de décès à 29 ans. Environ 60 % des patients atteints de mucoviscidose sont infectés par A. fumigatus, un champignon environnemental omniprésent, et sa présence est associée à un déclin accéléré de la fonction pulmonaire. La moitié des patients infectés par Aspergillus ont moins de 18 ans. Les données probantes pour guider la prise en charge clinique de la maladie à Aspergillus liée à la mucoviscidose font défaut. Une enquête récente a montré une variabilité considérable de la pratique clinique parmi les consultants en mucoviscidose. Les deux tiers traiteraient la colonisation par Aspergillus chez les patients atteints de mucoviscidose et les deux tiers utiliseraient un antifongique azolé en plus des stéroïdes dans le traitement de première intention de l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) liée à la mucoviscidose. Les résultats de cette enquête soulignent le peu de preuves disponibles pour guider la prise en charge de l'infection à Aspergillus dans la mucoviscidose.

Le posaconazole, étant l'un des 4 antifongiques triazolés homologués avec une bonne efficacité contre les espèces d'Aspergillus, a été choisi comme médicament à l'étude car il a une meilleure tolérance par rapport à l'itraconazole, moins de toxicité et d'interactions médicamenteuses par rapport au voriconazole et peut être administré une fois par jour. Le posaconazole est homologué en Europe pour la prévention de l'aspergillus invasif chez les populations de patients adultes neutropéniques et comme traitement de sauvetage de l'aspergillose invasive. Plusieurs études ont rendu compte de l'innocuité et de la tolérabilité de l'utilisation du posaconazole chez les enfants et les adolescents atteints d'hémopathies malignes, ou de maladie granulomateuse chronique, ou ceux subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Actuellement, aucun algorithme de dosage n'est disponible pour guider le dosage du posaconazole chez les enfants.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

135

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Bochum, Allemagne
        • Pas encore de recrutement
        • Katholisches Klinikum Bochum gGMBH, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef Hospital
        • Contact:
          • Folke Brinkmann, Dr.
      • Dresden, Allemagne
        • Pas encore de recrutement
        • Technische Universität Dresden, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
        • Contact:
          • Jutta Hammermann, Dr.
      • Essen, Allemagne
        • Pas encore de recrutement
        • Universitätsklinikum Essen,Pediatric Pulmonology and Cystic Fibrosis Center
        • Contact:
          • Florian Stehling, Dr.
      • Hannover, Allemagne
        • Pas encore de recrutement
        • Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatologie
        • Contact:
          • Anna Maria Dittrich, Dr.
      • Jena, Allemagne
        • Pas encore de recrutement
        • Universitätsklinikum Jena, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Pneumologie/Allergologie/Mukoviszidose-Zentrum
        • Contact:
          • Michael Lorenz, Dr.
  • Espagne
      • Córdoba, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Universitario Materno Infantil Reina Sofia
        • Contact:
          • Javier Torres Borrego, Dr.
      • Madrid, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Universitario La Paz
        • Contact:
          • Marta Ruiz de Valbuena Maiz, Dr.
      • Madrid, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Universitario Ramón y Cajal
        • Contact:
          • Adelaida Lamas Ferreiro, Dr.
      • Madrid, Espagne
        • Pas encore de recrutement
        • Hospital Universitario 12 de Octubre,Unidad Multidisciplinar Fibrosis Quística
        • Contact:
          • María del Carmen Luna Paredes, Dr.
  • France
      • Bourgogne, France
        • Pas encore de recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire Dijon Bourgogne
        • Contact:
          • Frédéric Huet, Prof.
      • Grenoble, France
        • Pas encore de recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
        • Contact:
          • Isabelle Pin, Dr.
      • Montpellier, France
        • Pas encore de recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier
        • Contact:
          • Raphaël Chiron, Dr.
  • Grèce
      • Athens, Grèce
        • Pas encore de recrutement
        • Cystic Fibrosis Department, "Agia Sofia" Children's Hospital
        • Contact:
          • Ioanna Loukou, Prof.
      • Thessaloniki, Grèce
        • Pas encore de recrutement
        • Cystic Fibrosis Center, 3rd Paediatric Dept, Aristotle University of Thessaloniki
        • Contact:
          • John Tsanakas, Prof.
  • Irlande
      • Cork, Irlande
        • Pas encore de recrutement
        • Cork University Hospital
        • Contact:
          • Muireann Ní Chróinín, Dr.
  • Italie
      • Brescia, Italie
        • Recrutement
        • ASST Spedali Civili Paediatric department
        • Contact:
          • Raffaele Badolato, Prof.
      • Genoa, Italie
        • Pas encore de recrutement
        • IRCCS Istituto Giannina Gaslini
        • Contact:
          • Carlo Castellani, Dr.
      • Parma, Italie
        • Pas encore de recrutement
        • University of Parma Department of Medicine and Surgery
        • Contact:
          • Susanna Esposito, Prof.
      • Rome, Italie
        • Recrutement
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
        • Contact:
          • Federico Alghisi, Dr.
  • Le Portugal
      • Lisbon, Le Portugal
        • Pas encore de recrutement
        • Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte EPE
        • Contact:
          • Celeste Barreto, Dr.
  • Pays-Bas
      • Groningen, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • University Medical Center Groningen (UMCG)
        • Contact:
          • Geread Koppelman, Prof.
      • Nijmegen, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • Radboud University Medical Center (RUMC)
        • Contact:
          • Peter Merkus, Dr.
      • Rotterdam, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • Erasmus Medical Center (EMC)
        • Contact:
          • Harm Tiddens, Prof.
      • Utrecht, Pays-Bas
        • Pas encore de recrutement
        • University Medical Center Utrecht (UMCU)
        • Contact:
          • Kors van der Ent, Prof.
  • Royaume-Uni
      • Birmingham, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • Birmingham Women's and Children's NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Maya Desai, Dr.
      • Nottingham, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • University Hospital Nottingham (Queens Medical Centre)
        • Contact:
          • Jayesh Bhatt, Dr.
      • Sheffield, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • Sheffield Childrens NHS Foundation Trust
        • Contact:
          • Noreen West, Dr.
      • Southampton, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • University Hospital Southampton NHS FT
        • Contact:
          • Gary Connett, Dr.
      • Stoke-on-Trent, Royaume-Uni
        • Pas encore de recrutement
        • University Hospitals of North Midlands NHS Trust
        • Contact:
          • Francis Gilchrist, Dr.
  • Suisse
      • Zürich, Suisse
        • Pas encore de recrutement
        • University Children's Hospital Zurich
        • Contact:
          • Alexander Moeller, Prof.
  • Tchéquie
      • Prague, Tchéquie
        • Pas encore de recrutement
        • Motol University Hospital
        • Contact:
          • Pavel Dřevínek, Prof.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 ans à 17 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostiqué avec la fibrose kystique (diagnostic génétique et/ou test de la sueur anormal et phénotype clinique de la maladie pulmonaire)
  2. Âge ≥ 8 ans et < 18 ans
  3. Poids corporel ≥20 kg
  4. Présence d'une infection à Aspergillus telle que définie pour cette étude
  5. État cliniquement stable sans changement significatif de la fonction pulmonaire (VEMS +/- 10 %) ou aggravation significative des symptômes respiratoires au cours du mois précédent
  6. Capable d'effectuer un test de la fonction pulmonaire (FEV1 %)
  7. Capable de produire un échantillon de crachats (crachats spontanés ou provoqués)
  8. Consentement éclairé donné
  9. Si la femme et en âge de procréer doit utiliser une contraception hautement efficace (et doit accepter de continuer pendant 7 jours après la dernière dose de médicament expérimental [IMP]

Critère d'exclusion:

  1. Trouble pulmonaire non FK
  2. Âge < 8 ans ou ≥ 18 ans
  3. Poids corporel < 20 kg
  4. Incapable d'effectuer un test de la fonction pulmonaire (FEV1 %)
  5. Incapable de produire un échantillon d'expectoration (expectoration spontanée ou provoquée)
  6. État cliniquement instable avec changement significatif de la fonction pulmonaire ou aggravation significative des symptômes respiratoires
  7. Incapable de tolérer les médicaments oraux
  8. Hypersensibilité connue à l'itraconazole ou au posaconazole, ou à ses excipients.
  9. Sur liste de greffe active ou receveur de greffe
  10. Aspergillus sp. résistant à l'azole. cultivé
  11. Les patients recevant de la terfénadine, des alcaloïdes de l'ergot de seigle, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine, de la quinidine ou des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par ex. simvastatine, lovastatine et atorvastatine)
  12. Patients recevant de l'omalizumab
  13. Reçu des antifongiques systémiques actifs contre les moisissures au cours du dernier mois
  14. Intervalle QT raccourci ou allongé
  15. Insuffisance cardiaque
  16. ALT ≥ 200 U/L
  17. ASAT ≥ 225 U/L
  18. Phosphatase alcaline ≥ 460 U/L
  19. Bilirubine ≥ 50 umol/L
  20. DFGe < 20 ml/min/1,73 m2 (calculé avec la formule de Schwartz)
  21. Patients ayant des problèmes connus de malabsorption du glucose et du galactose
  22. Grossesse2 ou allaitement
  23. Femmes en âge de procréer qui n'ont pas l'intention d'utiliser des mesures de contraception.
  24. Consentement éclairé non donné

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras posaconazole

90 patients (sur les 135 patients au total, donc avec un rapport de randomisation de 2:1) recevront du posaconazole pendant 12 semaines. Les patients du bras posaconazole seront stratifiés en fonction du poids corporel et des cultures d'expectorations positives pour les espèces d'Aspergillus.

Les patients seront suivis pendant un total de 12 mois après la randomisation.
Médicament: Posaconazole 100 MG [Noxafil]

Le posaconazole est un triazole lipophile, très perméable, pratiquement insoluble dans l'eau. Le posaconazole inhibe l'enzyme CYP51a (également appelée Erg11p ou lanostérol déméthylase). Cette enzyme est nécessaire à la catalyse d'une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol chez les champignons filamenteux et les levures.

Le posaconazole est préféré à l'itraconazole et au voriconazole en ce qui concerne l'appétence, la tolérabilité et le profil de toxicité

Autres noms:
  • comprimés gastro-résistants Noxafil® 100 mg
Médicament: Posaconazole 40 MG/ML

Le posaconazole est un triazole lipophile, très perméable, pratiquement insoluble dans l'eau. Le posaconazole inhibe l'enzyme CYP51a (également appelée Erg11p ou lanostérol déméthylase). Cette enzyme est nécessaire à la catalyse d'une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol chez les champignons filamenteux et les levures.

Le posaconazole est préféré à l'itraconazole et au voriconazole en ce qui concerne l'appétence, la tolérabilité et le profil de toxicité

Autres noms:
  • 105 ml Noxafil® 40 mg/ml suspension buvable
Aucune intervention: Bras de commande

45 patients (sur les 135 patients au total, donc avec un rapport de randomisation de 2:1) ne recevront pas le traitement actif.

Les patients seront suivis pendant un total de 12 mois après la randomisation. Si l'état des participants du groupe témoin se détériore au cours des 3 premiers mois après la randomisation, il appartient au médecin traitant d'envisager un traitement pour l'infection initiale asymptomatique à Aspergillus

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Cmax
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Cmin
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement

Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée :

Tmax
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Aire sous la courbe pendant 1 intervalle de dosage et sur 24 heures
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : clairance
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non-compartimentale : Volume de distribution
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Le paramètre pharmacocinétique suivant sera calculé à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Demi-vie
À l'état d'équilibre, 5 à 10 jours de traitement
Isolement d'Aspergillus à partir de cultures d'expectorations
Délai: 3 mois après la randomisation
Pour évaluer l'efficacité clinique du posaconazole, la mesure de résultat qui sera analysée est le nombre d'enfants avec un échantillon d'expectoration négatif pour Aspergillus 3 mois après la randomisation.
3 mois après la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Cmax
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Cmin
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Tmax
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Aire sous la courbe
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : clairance
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Volume de distribution
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Paramètres pharmacocinétiques du posaconazole
Délai: Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront calculés à l'aide d'une analyse pharmacocinétique non compartimentée : Demi-vie
Jour 21-35 et jour 84 de traitement
Patients présentant une réponse clinique favorable et aucun signe d'infection à Aspergillus
Délai: 3, 6 et 12 mois après la randomisation
Pourcentage de patients qui ont une réponse clinique favorable (définie par le taux d'exacerbations pulmonaires, les jours sous antibiotiques et corticostéroïdes, les admissions à l'hôpital, la modification du VEMS, la modification de l'IMC, les anomalies CT-thorax, la qualité de vie)
3, 6 et 12 mois après la randomisation
Patients ne présentant aucun signe d'infection à Aspergillus
Délai: 3, 6 et 12 mois après la randomisation
Pourcentage de patients qui ne présentent aucun signe d'infection à Aspergillus (définie par des cultures d'expectorations négatives et une sérologie négative).
3, 6 et 12 mois après la randomisation
La proportion de participants subissant des EI et des EIG
Délai: Jusqu'à 1 an après la randomisation
Évalué selon la Division of AIDS (DAIDS), Table for Grading of the NIAID, NIH, and the US Department of Health and Human Services.
Jusqu'à 1 an après la randomisation

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Bambino Gesù Hospital and Research Institute

Collaborateurs

Radboud University Medical Center
University of Exeter
Consorzio per Valutazioni Biologiche e Farmacologiche

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Adilia Warris, Prof, University of Exeter

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 avril 2021

Achèvement primaire (Anticipé)

1 avril 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 novembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

19 mars 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 juillet 2021

Première publication (Réel)

19 juillet 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 juillet 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 juillet 2021

Dernière vérification

1 mars 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • cASPerCF_2007_OPBG_2019
  • 2019-004511-31 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Tous les IPD qui sous-tendent les résultats dans une publication

Délai de partage IPD

A partir de 6 mois après la mise à disposition du CSR et donc à partir d'avril 2024

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • Protocole d'étude
  • Plan d'analyse statistique (PAS)
  • Formulaire de consentement éclairé (ICF)
  • Rapport d'étude clinique (CSR)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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