Niraparib vs Niraparib Plus Bevacizumab chez les patientes avec une chimiothérapie à base de platine/taxane dans le cancer de l'ovaire avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé obtenu avant le début de toute procédure et traitement spécifiques à l'étude comme confirmation de la prise de conscience du patient et de sa volonté de se conformer aux exigences de l'étude.
2. Patientes ≥ 18 ans atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer du péritoine ou d'un cancer des trompes de Fallope primitif invasif avancé histologiquement avancé FIGO III/IV (sauf stade FIGO IIIA2 sans atteinte ganglionnaire) selon la récente classification FIGO (= stade FIGO IIIB - IV selon au classement FIGO 2009).
3. Tous les patients doivent avoir subi une chirurgie de réduction primaire initiale OU prévoir de subir une chimiothérapie avec une chirurgie de réduction intervalle.
4. Les patients doivent disposer d'échantillons de tumeurs à envoyer au laboratoire central sous forme d'échantillons fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) pour la détermination du statut BRCA avant la randomisation pour la stratification.
5. Les patients doivent être en mesure de commencer un traitement systémique dans les 8 semaines suivant la chirurgie de cytoréduction.
6. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Espérance de vie estimée > 3 mois.

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse (dans les 28 jours précédant le jour 1, cycle 1)

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Plaquettes (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (peut être post-transfusionnelle)

9. Paramètres de coagulation adéquats (dans les 28 jours précédant le jour 1, cycle 1)

   • Patients ne recevant pas d'anticoagulants qui ont un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de prothrombine activée (aPTT) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
   • L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT se situe dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines au moment de l'examen. jour 1, cycle 1.

10. Fonction hépatique et rénale adéquate (dans les 28 jours précédant le jour 1, cycle 1)

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 2,0 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu) OU bilirubine directe ≤ 1,0 x LSN.
    • Aspartate aminotransférase / Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (ASAT/SGOT) et Alanine aminotransférase / Transaminase glutamique pyruvate sérique (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, en cas de métastases hépatiques, les valeurs doivent être ≤ 5 x LSN.
    • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+, l'urine de 24 heures doit démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault.
11. Les patients doivent avoir une pression artérielle (TA) normale ou une TA correctement traitée et contrôlée, avec une TA systolique ≤ 140 mmHg et une TA diastolique ≤ 90 mmHg pour être éligibles. Les patients doivent avoir une TA ≤ 140/90 mmHg prise en clinique par un professionnel de la santé dans les 4 semaines précédant le jour 1, cycle 1.
12. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le jour 1, cycle 1 chez les femmes en âge de procréer (WOCBP), confirmé avant le traitement le jour 1.

13. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser une méthode contraceptive très efficace avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après l'administration de la dernière dose de des médicaments.

    Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires, des trompes de Fallope, et/ou utérus).

    Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent, mais sans s'y limiter, la ligature et/ou l'occlusion bilatérale des trompes, la stérilisation masculine et les dispositifs intra-utérins. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

14. Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude, qui incluent le remplissage des questionnaires sur les résultats rapportés par les patients.

Critère d'exclusion:

1. Origine tumorale non épithéliale de l'ovaire.
2. Tumeurs ovariennes à faible potentiel malin (par ex. tumeurs borderline) et les tumeurs de bas grade.
3. Chimiothérapie cytotoxique intrapéritonéale programmée.
4. Tumeurs malignes autres que le cancer de l'ovaire dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %) et traitées avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome correctement traité chez situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, carcinome canalaire in situ du sein ou cancer de l'endomètre de type sauvage p53 de stade I).
5. Traitement systémique antérieur du cancer de l'ovaire.
6. Traitement préalable avec un inhibiteur de poly adénosine diphosphate ribose polymérase (PARP).
7. Administration simultanée d'autres médicaments de chimiothérapie, de toute autre thérapie anticancéreuse ou hormonothérapie antinéoplasique, ou radiothérapie simultanée pendant la période de traitement d'essai (le traitement hormonal substitutif est autorisé).
8. Randomisation préalable dans cet essai.
9. Chirurgie majeure dans la semaine suivant le début du traitement à l'étude ou patient qui ne s'est pas complètement remis des effets d'une chirurgie majeure. La biopsie au trocart ou toute autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le jour 1, cycle 1 est autorisée.
10. Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. La TDM/IRM du cerveau est obligatoire (dans les 4 semaines précédant le jour 1, cycle 1) en cas de suspicion de métastases cérébrales. L'IRM rachidienne est obligatoire (dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1) en cas de suspicion de compression médullaire.
11. Lésion traumatique importante au cours des 4 semaines précédant la première dose potentielle de bevacizumab.
12. Accident cérébro-vasculaire (AVC), accident ischémique transitoire (AIT) ou hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) dans les 6 mois précédant le jour 1, cycle 1.
13. Antécédents ou signes de troubles thrombotiques ou hémorragiques dans les 3 mois précédant le jour 1, cycle 1.
14. Antécédents ou preuves à l'examen neurologique d'une maladie du système nerveux central (SNC), à moins qu'ils ne soient traités de manière adéquate avec un traitement médical standard, par ex. convulsions incontrôlées.
15. Femmes enceintes ou allaitantes.
16. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique testant un médicament dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie du médicament, selon la plus longue des deux, avant le jour 1, cycle 1 ou en même temps que cet essai.
17. Hypersensibilité connue au bevacizumab et à ses excipients, aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés. Hypersensibilité connue au niraparib, au paclitaxel et au carboplatine et à ses composants ou excipients.
18. Plaie non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse. Les patients présentant des incisions granuleuses cicatrisant par intention secondaire sans signe de déhiscence faciale ou d'infection sont éligibles mais nécessitent des examens des plaies toutes les 3 semaines.

19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris

    • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant le jour 1, cycle 1
    • Insuffisance cardiaque congestive (CHF) de grade 2 de la New York Heart Association (NYHA),
    • Arythmie cardiaque mal contrôlée malgré les médicaments (les patients atteints de fibrillation auriculaire à fréquence contrôlée sont éligibles)
    • Maladie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (c.-à-d. symptomatique et interférant avec les activités de la vie quotidienne (AVQ) nécessitant une réparation ou une révision)
    • Maladie vasculaire importante, y compris anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale
20. Neuropathie sensorielle ou motrice préexistante ≥ Grade 2.
21. Tout antécédent de crise hypertensive (CTCAE grade 4) ou d'encéphalopathie hypertensive.
22. Patients ayant des antécédents ou un syndrome néphrotique actuel.
23. Occlusion intestinale (y compris maladie subocclusive).
24. Antécédents de fistule abdominale ou de fistule trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale ou d'hémorragie gastro-intestinale active ou d'insuffisance anastomotique dans les 6 mois suivant le jour 1, cycle 1.
25. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du niraparib.
26. Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
27. Tout antécédent connu ou diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
28. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur.
29. Utilisation chronique actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le jour 1, cycle 1) d'aspirine > 325 mg/jour. Les patients traités par d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire tels que le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le tirofibane ou le dipyridamole ne doivent pas être inclus dans l'essai.
30. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Cela inclut également tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
31. Le patient a une hépatite B ou une hépatite C active connue.
32. Le patient a des antécédents de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).