Niraparib vs Niraparib Plus Bevacizumab u pacjentów z chemioterapią opartą na platynie/taksanie w zaawansowanym raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur i leczenia specyficznych dla badania jako potwierdzenie świadomości pacjenta i chęci przestrzegania wymagań badania.
2. Pacjentki w wieku ≥ 18 lat z histologicznie potwierdzonym pierwotnie zaawansowanym inwazyjnym nabłonkowym rakiem jajnika o wysokim stopniu złośliwości, rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu FIGO III/IV (z wyjątkiem FIGO w stadium IIIA2 bez zajęcia węzłów chłonnych) zgodnie z najnowszą klasyfikacją FIGO (= FIGO w stadium IIIB - IV według do klasyfikacji FIGO 2009).
3. Wszyscy pacjenci musieli mieć wcześniej przebytą pierwotną operację zmniejszającą objętość LUB planować poddanie się chemioterapii z interwałową operacją zmniejszającą objętość.
4. Pacjenci muszą mieć dostępne próbki guza, które zostaną wysłane do laboratorium centralnego jako próbki utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) w celu określenia statusu BRCA przed randomizacją do stratyfikacji.
5. Pacjenci muszą być w stanie rozpocząć leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 8 tygodni od zabiegu cytoredukcyjnego.
6. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Szacunkowa długość życia > 3 miesiące.

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (w ciągu 28 dni przed dniem 1, cykl 1)

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Płytki krwi (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (może być po transfuzji)

9. Odpowiednie parametry krzepnięcia (w ciągu 28 dni przed dniem 1, cykl 1)

   • Pacjenci nie otrzymujący leków przeciwzakrzepowych, u których międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i aktywowany czas protrombinowy (aPTT) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce.
   • Stosowanie pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym placówki), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie w momencie dzień 1, cykl 1.

10. Odpowiednia czynność wątroby i nerek (w ciągu 28 dni przed dniem 1, cykl 1)

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (≤ 2,0 x GGN u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1,0 x GGN.
    • Aminotransferaza asparaginianowa / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (ASAT/SGOT) i aminotransferaza alaninowa / aminotransferaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x GGN, o ile nie występują przerzuty do wątroby, w przypadku przerzutów do wątroby wartości muszą wynosić ≤ 5 x GGN.
    • Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥ 2+, dobowy mocz musi zawierać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta.
11. Pacjenci muszą mieć prawidłowe ciśnienie krwi (BP) lub odpowiednio leczone i kontrolowane BP, ze skurczowym BP ≤ 140 mmHg i rozkurczowym BP ≤ 90 mmHg, aby zostać zakwalifikowanym. Pacjenci muszą mieć BP ≤ 140/90 mmHg mierzone w warunkach klinicznych przez personel medyczny w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
12. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed 1. dniem 1. cyklu u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP), potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu.

13. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki lek.

    Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników, jajowodów, i/lub macicy).

    Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują między innymi obustronne podwiązanie i/lub zamknięcie jajowodów, sterylizację męską i wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

14. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych, które obejmują wypełnianie kwestionariuszy wyników zgłaszanych przez pacjentów.

Kryteria wyłączenia:

1. Nienabłonkowe pochodzenie guza jajnika.
2. Guzy jajnika o niskim potencjale złośliwości (np. guzy graniczne) i guzy o niskim stopniu złośliwości.
3. Planowana dootrzewnowa chemioterapia cytotoksyczna.
4. Nowotwory złośliwe inne niż rak jajnika w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%) i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak w situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, rak przewodowy in situ piersi lub rak endometrium typu dzikiego p53 w stadium I).
5. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe raka jajnika.
6. Wcześniejsze leczenie inhibitorem polimerazy rybozy poliadenozynodifosforanu (PARP).
7. Jednoczesne stosowanie innych leków chemioterapeutycznych, jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej lub przeciwnowotworowej terapii hormonalnej lub jednoczesnej radioterapii w okresie leczenia próbnego (hormonalna terapia zastępcza jest dozwolona).
8. Wcześniejsza randomizacja w tej próbie.
9. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia badanym pacjentem lub pacjent, który nie doszedł do siebie całkowicie po jakimkolwiek poważnym zabiegu chirurgicznym. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni przed dniem 1, cykl 1 jest dozwolony.
10. Historia lub kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu lub ucisku rdzenia kręgowego. CT/MRI mózgu jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed dniem 1, cykl 1) w przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu. MRI kręgosłupa jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed dniem 1, cykl 1) w przypadku podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego.
11. Istotny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni poprzedzających ewentualną pierwszą dawkę bewacyzumabu.
12. Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy (SAH) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
13. Historia lub dowody zaburzeń zakrzepowych lub krwotocznych w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
14. Wywiad lub dowody po badaniu neurologicznym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że jest ona odpowiednio leczona standardową terapią medyczną, np. niekontrolowane drgawki.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym lub udział w innym badaniu klinicznym testującym lek w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed 1. dniem, 1. cyklem lub jednocześnie z tym badaniem.
17. Znana nadwrażliwość na bewacyzumab i jego substancje pomocnicze, produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. Znana nadwrażliwość na niraparyb, paklitaksel i karboplatynę oraz ich składniki lub substancje pomocnicze.
18. Niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości. Pacjenci z nacięciami ziarninującymi gojącymi się wtórnie, bez oznak rozejścia się twarzy lub zakażenia, są kwalifikowani, ale wymagają badań rany co 3 tygodnie.

19. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym

    • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. cyklu 1
    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) stopnia 2. New York Heart Association (NYHA),
    • Źle kontrolowana arytmia serca pomimo leczenia (pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością są kwalifikowani)
    • Choroba naczyń obwodowych stopnia ≥ 3 (tj. objawowe i zakłócające aktywność dnia codziennego (ADL) wymagające naprawy lub rewizji)
    • Poważna choroba naczyniowa, w tym tętniak aorty, wymagająca naprawy chirurgicznej
20. Istniejąca wcześniej neuropatia czuciowa lub ruchowa ≥ stopnia 2.
21. Każda wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego (stopnia 4 wg CTCAE) lub encefalopatii nadciśnieniowej.
22. Pacjenci z zespołem nerczycowym w wywiadzie lub obecnie.
23. Niedrożność jelit (w tym choroba podokluzyjna).
24. Przetoka brzuszna lub tchawiczo-przełykowa w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub niewydolność zespolenia w ciągu 6 miesięcy od dnia 1. cyklu 1.
25. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie niraparybu.
26. Dowód na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
27. Jakakolwiek znana historia lub obecna diagnoza zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
28. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego.
29. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed 1. dniem cyklu 1) przewlekłe stosowanie aspiryny > 325 mg/dobę. Pacjenci leczeni innymi inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak klopidogrel, prasugrel, tiklopidyna, tirofiban lub dipirydamol, nie powinni być włączani do badania.
30. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Obejmuje to również wszelkie zaburzenia psychiczne, które uniemożliwiają uzyskanie świadomej zgody.
31. U pacjenta rozpoznano czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
32. Pacjent ma historię zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).