Niraparib vs Niraparib Plus Bevacizumab hos pasienter med platina/taxan-basert kjemoterapi ved avansert eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke innhentet før oppstart av studiespesifikke prosedyrer og behandling som bekreftelse på pasientens bevissthet og vilje til å overholde studiekravene.
2. Kvinnelige pasienter ≥ 18 år med histologisk bekreftet primær avansert invasiv høygradig epitelial eggstokkreft, peritonealkreft eller egglederkreft FIGO III/IV (unntatt FIGO stadium IIIA2 uten nodal involvering) i henhold til nylig FIGO-klassifisering (= FIGO stadium IIIB - IV iht. til FIGO 2009 klassifisering).
3. Alle pasienter må enten ha gjennomgått primær debulking-operasjon på forhånd ELLER planlegge å gjennomgå kjemoterapi med intervall-debulking-kirurgi.
4. Pasienter må ha tilgjengelige tumorprøver som kan sendes til sentrallaboratorium som formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) prøve for bestemmelse av BRCA-status før randomisering for stratifisering.
5. Pasienter må kunne starte systemisk behandling innen 8 uker etter cytoreduktiv kirurgi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1.
7. Estimert forventet levealder > 3 måneder.

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (innen 28 dager før dag 1, syklus 1)

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodplater (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (kan være etter transfusjon)

9. Tilstrekkelige koagulasjonsparametere (innen 28 dager før dag 1, syklus 1)

   • Pasienter som ikke får antikoagulerende medisiner som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en aktivert protrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonens medisinske standard) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst to uker på tidspunktet for dag 1, syklus 1.

10. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon (innen 28 dager før dag 1, syklus 1)

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 x ULN hos pasienter med kjent Gilberts syndrom) ELLER direkte bilirubin ≤ 1,0 x ULN.
    • Aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiktransaminase (ASAT/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutaminpyruvattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, ved levermetastaser må verdiene være 5 x ULN.
    • Urinpeilestav for proteinuri < 2+. Hvis urinpeilepinnen er ≥ 2+, må 24 timers urin vise ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen.
11. Pasienter må ha normalt blodtrykk (BP) eller tilstrekkelig behandlet og kontrollert BP, med et systolisk BP på ≤ 140 mmHg og diastolisk BP på ≤ 90 mmHg for kvalifisering. Pasienter må ha et blodtrykk på ≤ 140/90 mmHg tatt i klinikken av en lege innen 4 uker før dag 1, syklus 1.
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før dag 1, syklus 1 hos kvinner i fertil alder (WOCBP), bekreftet før behandling på dag 1.

13. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter administrering av siste dose av medisiner.

    En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker, eggledere, og/eller livmor).

    Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer, men er ikke begrenset til, bilateral tubal ligering og/eller okklusjon, mannlig sterilisering og intrauterin utstyr. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

14. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer, som inkluderer utfylling av pasientrapporterte utfallsspørreskjemaer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-epitelial tumor opprinnelse av eggstokken.
2. Ovarietumorer med lavt malignt potensial (f.eks. borderline svulster) og lavgradige svulster.
3. Planlagt intraperitoneal cytotoksisk kjemoterapi.
4. Andre maligniteter enn eggstokkreft innen 5 år før randomisering, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%) og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, duktalt karsinom in situ i brystet eller stadium I p53 villtype endometriekreft).
5. Tidligere systemisk behandling for eggstokkreft.
6. Tidligere behandling med polyadenosin difosfat ribose polymerase (PARP) hemmer.
7. Administrering av andre samtidige kjemoterapimedisiner, annen kreftbehandling eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålebehandling i løpet av prøvebehandlingsperioden (hormonell erstatningsterapi er tillatt).
8. Tidligere randomisering i denne studien.
9. Større operasjon innen 1 uke etter oppstart av studiebehandling eller pasient som ikke har kommet seg fullstendig etter effekten av noen større operasjon. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager før dag 1, syklus 1 er tillatt.
10. Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. CT/MR av hjernen er obligatorisk (innen 4 uker før dag 1, syklus 1) ved mistanke om hjernemetastaser. Spinal MR er obligatorisk (innen 4 uker før dag 1, syklus 1) ved mistanke om ryggmargskompresjon.
11. Betydelig traumatisk skade i løpet av 4 uker før den potensielle første dosen av bevacizumab.
12. Tidligere Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) eller Sub-Arachnoid Hemorrhage (SAH) innen 6 måneder før dag 1, syklus 1.
13. Anamnese eller tegn på trombotiske eller hemoragiske lidelser innen 3 måneder før dag 1, syklus 1.
14. Anamnese eller bevis ved nevrologisk undersøkelse av sykdom i sentralnervesystemet (CNS), med mindre det er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk terapi, f.eks. ukontrollerte anfall.
15. Gravide eller ammende kvinner.
16. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel, eller deltakelse i en annen klinisk utprøving som tester et legemiddel innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden til legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før dag 1, syklus 1 eller samtidig med denne studien.
17. Kjent overfølsomhet overfor bevacizumab og dets hjelpestoffer, eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane eller humaniserte antistoffer. Kjent overfølsomhet overfor niraparib, paklitaksel og karboplatin og dets komponenter eller hjelpestoffer.
18. Ikke-helende sår, aktivt sår eller benbrudd. Pasienter med granulerende snitt som heler av sekundær intensjon uten tegn på ansiktsavbrudd eller infeksjon er kvalifisert, men krever 3-ukers sårundersøkelser.

19. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert

    • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter dag 1, syklus 1
    • New York Heart Association (NYHA) grad 2 kongestiv hjertesvikt (CHF),
    • Dårlig kontrollert hjertearytmi til tross for medisinering (pasienter med hastighetskontrollert atrieflimmer er kvalifisert)
    • Grad ≥ 3 perifer vaskulær sykdom (dvs. symptomatisk og forstyrrende aktivitet i dagliglivet (ADL) som krever reparasjon eller revisjon)
    • Betydelig vaskulær sykdom inkludert aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon
20. Eksisterende sensorisk eller motorisk nevropati ≥ grad 2.
21. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise (CTCAE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.
22. Pasienter med tidligere eller nåværende nefrotisk syndrom.
23. Tarmobstruksjon (inkludert subokklusiv sykdom).
24. Anamnese med abdominal fistel eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering eller aktiv gastrointestinal blødning eller anastomotisk insuffisiens innen 6 måneder etter dag 1, syklus 1.
25. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av niraparib.
26. Bevis på annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
27. Enhver kjent historie eller nåværende diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
28. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.
29. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før dag 1, syklus 1) kronisk bruk av aspirin > 325 mg/dag. Pasienter behandlet med andre hemmere av blodplateaggregering som klopidogrel, prasugrel, tiklopidin, tirofibane eller dipyridamol bør ikke inkluderes i studien.
30. Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Dette inkluderer også enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
31. Pasienten har kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C.
32. Pasienten har en historie med posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).