Niraparib versus Niraparib Plus Bevacizumab bij patiënten met op platina/taxaan gebaseerde chemotherapie bij gevorderde eierstokkanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures en behandeling als bevestiging van het bewustzijn en de bereidheid van de patiënt om te voldoen aan de studievereisten.
2. Vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar met histologisch bevestigd primair gevorderd invasief hooggradig epitheliaal ovariumcarcinoom, peritoneale kanker of eileiderkanker FIGO III/IV (behalve FIGO stadium IIIA2 zonder nodale betrokkenheid) volgens recente FIGO-classificatie (= FIGO stadium IIIB - IV volgens conform FIGO 2009 classificatie).
3. Alle patiënten moeten vooraf een primaire debulkingoperatie hebben ondergaan OF van plan zijn chemotherapie met intervaldebulkingoperatie te ondergaan.
4. Patiënten moeten beschikken over tumormonsters die naar het centrale laboratorium kunnen worden gestuurd als in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) monster voor bepaling van de BRCA-status voorafgaand aan randomisatie voor stratificatie.
5. Patiënten moeten binnen 8 weken na cytoreductieve chirurgie met systemische therapie kunnen beginnen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-1.
7. Geschatte levensverwachting > 3 maanden.

8. Adequate beenmergfunctie (binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (kan na transfusie zijn)

9. Adequate stollingsparameters (binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1)

   • Patiënten die geen anticoagulantia krijgen en een International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en een geactiveerde protrombinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) hebben.
   • Het gebruik van een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de instelling) en de patiënt op het moment van de behandeling gedurende ten minste twee weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt. dag 1, cyclus 1.

10. Adequate lever- en nierfunctie (binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1)

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 x ULN bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert) OF direct bilirubine ≤ 1,0 x ULN.
    • Aspartaataminotransferase / serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (ASAT/SGOT) en alanineaminotransferase / serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in geval van levermetastasen moeten de waarden ≤ 5 x ULN zijn.
    • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is, moet 24-uurs urine ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen.
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
11. Patiënten moeten een normale bloeddruk (BP) hebben of een adequaat behandelde en gecontroleerde bloeddruk, met een systolische bloeddruk van ≤ 140 mmHg en een diastolische bloeddruk van ≤ 90 mmHg om in aanmerking te komen. Patiënten moeten een bloeddruk van ≤ 140/90 mmHg hebben die binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 in de kliniek door een medische professional is gemeten.
12. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 bij vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP), bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

13. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om abstinent te blijven (geen heteroseksuele gemeenschap te hebben) of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na toediening van de laatste dosis van medicatie.

    Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken, eileiders, en/of baarmoeder).

    Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar omvatten, maar zijn niet beperkt tot, bilaterale afbinding en/of occlusie van de eileiders, mannelijke sterilisatie en spiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

14. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures, waaronder het invullen van vragenlijsten over door de patiënt gerapporteerde resultaten.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-epitheliale tumoroorsprong van de eierstok.
2. Eierstoktumoren met een laag maligne potentieel (bijv. borderline tumoren) en laaggradige tumoren.
3. Geplande intraperitoneale cytotoxische chemotherapie.
4. Maligniteiten anders dan eierstokkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%) en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, ductaal carcinoom in situ van de borst of stadium I p53 wildtype endometriumkanker).
5. Voorafgaande systemische behandeling voor eierstokkanker.
6. Voorafgaande behandeling met polyadenosinedifosfaatribosepolymerase (PARP)-remmer.
7. Toediening van andere gelijktijdige chemotherapiemedicijnen, enige andere antikankertherapie of antineoplastische hormonale therapie, of gelijktijdige radiotherapie tijdens de proefbehandelingsperiode (hormonale substitutietherapie is toegestaan).
8. Voorafgaande randomisatie in deze studie.
9. Grote operatie binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling of patiënt die niet volledig is hersteld van de effecten van een grote operatie. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 is toegestaan.
10. Voorgeschiedenis of klinisch vermoeden van hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. CT/MRI van de hersenen is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, cyclus 1) bij verdenking op hersenmetastasen. Spinale MRI is verplicht (binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, cyclus 1) in geval van verdenking op compressie van het ruggenmerg.
11. Aanzienlijk traumatisch letsel gedurende 4 weken voorafgaand aan de mogelijke eerste dosis bevacizumab.
12. Eerder Cerebro-Vasculair Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) of Sub-Arachnoïdale Hemorragie (SAH) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1, cyclus 1.
13. Geschiedenis of bewijs van trombotische of hemorragische aandoeningen binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1, cyclus 1.
14. Voorgeschiedenis of bewijs bij neurologisch onderzoek van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie, b.v. ongecontroleerde aanvallen.
15. Zwangere of zogende vrouwen.
16. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel, of deelname aan een ander klinisch onderzoek waarin een geneesmiddel wordt getest binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan dag 1, cyclus 1 of gelijktijdig met dit onderzoek.
17. Bekende overgevoeligheid voor bevacizumab en zijn hulpstoffen, eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane of gehumaniseerde antilichamen. Bekende overgevoeligheid voor niraparib, paclitaxel en carboplatine en zijn componenten of hulpstoffen.
18. Niet-genezende wond, actieve zweer of botbreuk. Patiënten met granulerende incisies die secundair genezen zonder tekenen van gezichtsdehiscentie of infectie komen in aanmerking, maar vereisen een driewekelijks wondonderzoek.

19. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder

    • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na dag 1, cyclus 1
    • New York Heart Association (NYHA) graad 2 congestief hartfalen (CHF),
    • Slecht gecontroleerde hartritmestoornis ondanks medicatie (patiënten met frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren komen in aanmerking)
    • Graad ≥ 3 perifere vasculaire ziekte (d.w.z. symptomatisch en interfererend met de activiteit van het dagelijks leven (ADL) die reparatie of revisie vereist)
    • Significante vasculaire ziekte, waaronder aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist
20. Reeds bestaande sensorische of motorische neuropathie ≥ Graad 2.
21. Elke voorgeschiedenis van hypertensieve crisis (CTCAE graad 4) of hypertensieve encefalopathie.
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van of huidig ​​nefrotisch syndroom.
23. Darmobstructie (inclusief subocclusieve ziekte).
24. Geschiedenis van abdominale fistel of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie of actieve gastro-intestinale bloeding of anastomose-insufficiëntie binnen 6 maanden na dag 1, cyclus 1.
25. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van niraparib verstoren.
26. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
27. Elke bekende geschiedenis of huidige diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
28. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie.
29. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan dag 1, cyclus 1) chronisch gebruik van aspirine > 325 mg/dag. Patiënten die worden behandeld met andere remmers van de bloedplaatjesaggregatie, zoals clopidogrel, prasugrel, ticlopidine, tirofibane of dipyridamol, mogen niet aan de studie worden toegevoegd.
30. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Dit omvat ook elke psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
31. Patiënt heeft actieve hepatitis B of hepatitis C gekend.
32. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES).