Niraparib vs Niraparib Plus Bevacizumab hos patienter med platin/taxan-baseret kemoterapi ved avanceret ovariecancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke opnået før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og behandling som bekræftelse af patientens bevidsthed og vilje til at overholde undersøgelseskravene.
2. Kvindelige patienter ≥ 18 år med histologisk bekræftet primær avanceret invasiv højgradig epitelial ovariecancer, peritonealcancer eller æggeledercancer FIGO III/IV (undtagen FIGO stadium IIIA2 uden knudepåvirkning) i henhold til nyere FIGO klassifikation (= FIGO stadium IIIB - IV iflg. til FIGO 2009 klassifikation).
3. Alle patienter skal enten have gennemgået primær debulking-operation på forhånd ELLER planlægge at gennemgå kemoterapi med interval-debulking-kirurgi.
4. Patienter skal have tilgængelige tumorprøver til at blive sendt til centrallaboratorium som formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) prøve til bestemmelse af BRCA-status før randomisering til stratificering.
5. Patienter skal være i stand til at påbegynde systemisk behandling inden for 8 uger efter cytoreduktiv kirurgi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-1.
7. Estimeret forventet levetid > 3 måneder.

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (inden for 28 dage før dag 1, cyklus 1)

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blodplader (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (kan være efter transfusion)

9. Tilstrækkelige koagulationsparametre (inden for 28 dage før dag 1, cyklus 1)

   • Patienter, der ikke får antikoagulerende medicin, som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en aktiveret prothrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionens medicinske standard), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst to uger på tidspunktet for dag 1, cyklus 1.

10. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion (inden for 28 dage før dag 1, cyklus 1)

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 x ULN hos patienter med kendt Gilberts syndrom) ELLER direkte bilirubin ≤ 1,0 x ULN.
    • Aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (ASAT/SGOT) og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyruvattransaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, skal værdierne i tilfælde af levermetastaser være 5 x ULN.
    • Urinpind til proteinuri < 2+. Hvis urinpinden er ≥ 2+, skal 24 timers urin vise ≤ 1 g protein på 24 timer.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
11. Patienter skal have normalt blodtryk (BP) eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret BP, med et systolisk BP på ≤ 140 mmHg og diastolisk BP på ≤ 90 mmHg for at være berettiget. Patienterne skal have et blodtryk på ≤ 140/90 mmHg taget i klinikken af ​​en læge inden for 4 uger før dag 1, cyklus 1.
12. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før dag 1, cyklus 1 hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), bekræftet før behandling på dag 1.

13. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter administration af den sidste dosis af medicin.

    En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke, æggeledere, og/eller livmoder).

    Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter, men er ikke begrænset til, bilateral tubal ligering og/eller okklusion, mandlig sterilisering og intrauterine anordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

14. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer, der inkluderer udfyldelse af patientrapporterede udfaldsspørgeskemaer.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-epitelial tumoroprindelse af æggestokken.
2. Ovarietumorer med lavt malignt potentiale (f. borderline tumorer) og lavgradige tumorer.
3. Planlagt intraperitoneal cytotoksisk kemoterapi.
4. Andre maligniteter end ovariecancer inden for 5 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%) og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom i situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, duktalt carcinom in situ af brystet eller stadium I p53 vildtype endometriecancer).
5. Forudgående systemisk behandling for ovariecancer.
6. Forudgående behandling med poly adenosindiphosphat ribose polymerase (PARP) hæmmer.
7. Administration af andre samtidige kemoterapilægemidler, enhver anden kræftbehandling eller antineoplastisk hormonbehandling eller samtidig strålebehandling i løbet af forsøgsbehandlingsperioden (hormonel substitutionsterapi er tilladt).
8. Forudgående randomisering i dette forsøg.
9. Større operation inden for 1 uge efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller patient, der ikke er kommet sig fuldstændigt efter virkningerne af nogen større operation. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure inden for 7 dage før dag 1, cyklus 1 er tilladt.
10. Anamnese eller klinisk mistanke om hjernemetastaser eller rygmarvskompression. CT/MRI af hjernen er obligatorisk (inden for 4 uger før dag 1, cyklus 1) i tilfælde af mistanke om hjernemetastaser. Spinal MR er obligatorisk (inden for 4 uger før dag 1, cyklus 1) i tilfælde af mistanke om rygmarvskompression.
11. Betydelig traumatisk skade i 4 uger forud for den potentielle første dosis af bevacizumab.
12. Tidligere cerebro-vaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller sub-arachnoid blødning (SAH) inden for 6 måneder før dag 1, cyklus 1.
13. Anamnese eller tegn på trombotiske eller hæmoragiske lidelser inden for 3 måneder før dag 1, cyklus 1.
14. Anamnese eller bevis efter neurologisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS), medmindre det behandles tilstrækkeligt med standard medicinsk behandling, f.eks. ukontrollerede anfald.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg, der tester et lægemiddel inden for 4 uger eller 5 gange lægemidlets halveringstid, alt efter hvad der er længst, før dag 1, cyklus 1 eller samtidig med dette forsøg.
17. Kendt overfølsomhed over for bevacizumab og dets hjælpestoffer, ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer. Kendt overfølsomhed over for niraparib, paclitaxel og carboplatin og dets komponenter eller hjælpestoffer.
18. Ikke-helende sår, aktivt sår eller knoglebrud. Patienter med granulerende snit, der heler af sekundær hensigt uden tegn på ansigtsudbrud eller infektion, er berettigede, men kræver 3-ugers sårundersøgelser.

19. Klinisk signifikant hjerte-kar-sygdom, herunder

    • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter dag 1, cyklus 1
    • New York Heart Association (NYHA) grad 2 kongestiv hjertesvigt (CHF),
    • Dårligt kontrolleret hjertearytmi på trods af medicin (patienter med frekvensstyret atrieflimren er berettiget)
    • Grad ≥ 3 perifer vaskulær sygdom (dvs. symptomatisk og forstyrrer dagliglivets aktivitet (ADL), der kræver reparation eller revision)
    • Betydelig vaskulær sygdom, herunder aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation
20. Eksisterende sensorisk eller motorisk neuropati ≥ grad 2.
21. Enhver tidligere historie med hypertensiv krise (CTCAE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.
22. Patienter med tidligere eller nuværende nefrotisk syndrom.
23. Tarmobstruktion (herunder subokklusiv sygdom).
24. Anamnese med abdominal fistel eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation eller aktiv gastrointestinal blødning eller anastomotisk insufficiens inden for 6 måneder efter dag 1, cyklus 1.
25. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​niraparib.
26. Beviser for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
27. Enhver kendt historie eller nuværende diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
28. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.
29. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før dag 1, cyklus 1) kronisk brug af aspirin > 325 mg/dag. Patienter behandlet med andre hæmmere af trombocytaggregation såsom clopidogrel, prasugrel, ticlopidin, tirofibane eller dipyridamol bør ikke inkluderes i forsøget.
30. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Dette omfatter også enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
31. Patienten har kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C.
32. Patienten har en historie med posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).