Niraparib vs Niraparib Plus Bevacizumab hos patienter med platina/taxanbaserad kemoterapi vid avancerad äggstockscancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke erhållits innan studiespecifika förfaranden och behandling påbörjades som bekräftelse på patientens medvetenhet och vilja att följa studiekraven.
2. Kvinnliga patienter ≥ 18 år med histologiskt bekräftad primär avancerad invasiv höggradig epitelial äggstockscancer, peritonealcancer eller äggledarcancer FIGO III/IV (förutom FIGO stadium IIIA2 utan nodalinblandning) enligt den senaste FIGO-klassificeringen (= FIGO stadium IIIB - IV enligt till FIGO 2009 klassificering).
3. Alla patienter måste antingen ha genomgått primär debulking operation i förväg ELLER planera att genomgå kemoterapi med intervall debulking operation.
4. Patienterna måste ha tillgängliga tumörprover för att skickas till centrallaboratoriet som formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) prov för bestämning av BRCA-status innan randomisering för stratifiering.
5. Patienterna måste kunna påbörja systemisk behandling inom 8 veckor efter cytoreduktiv kirurgi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-1.
7. Beräknad livslängd > 3 månader.

8. Tillräcklig benmärgsfunktion (inom 28 dagar före dag 1, cykel 1)

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Trombocyter (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL (kan vara efter transfusion)

9. Adekvata koagulationsparametrar (inom 28 dagar före dag 1, cykel 1)

   • Patienter som inte får antikoagulantia som har en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en aktiverad protrombintid (aPTT) ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • Användning av orala eller parenterala antikoagulantia i full dos är tillåten så länge som INR eller aPTT ligger inom terapeutiska gränser (enligt institutionens medicinska standard) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst två veckor vid tidpunkten för dag 1, cykel 1.

10. Tillräcklig lever- och njurfunktion (inom 28 dagar före dag 1, cykel 1)

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,0 x ULN hos patienter med känt Gilberts syndrom) ELLER direkt bilirubin ≤ 1,0 x ULN.
    • Aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (ASAT/SGOT) och alaninaminotransferas/serumglutaminpyruvattransaminas (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser förekommer, vid levermetastaser måste värdena vara 5 x ULN.
    • Urinsticka för proteinuri < 2+. Om urinstickan är ≥ 2+, måste 24 timmars urin visa ≤ 1 g protein på 24 timmar.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation.
11. Patienter måste ha normalt blodtryck (BP) eller adekvat behandlat och kontrollerat blodtryck, med ett systoliskt blodtryck på ≤ 140 mmHg och ett diastoliskt blodtryck på ≤ 90 mmHg för berättigande. Patienterna måste ha ett blodtryck på ≤ 140/90 mmHg taget i kliniken av en läkare inom 4 veckor före dag 1, cykel 1.
12. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före dag 1, cykel 1 hos kvinnor i fertil ålder (WOCBP), bekräftat före behandling dag 1.

13. För fertila kvinnor: enighet om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en mycket effektiv preventivmetod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter administrering av den sista dosen av medicin.

    En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar, äggledare, och/eller livmodern).

    Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar men är inte begränsade till bilateral tubal ligering och/eller ocklusion, manlig sterilisering och intrauterina anordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

14. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer, som inkluderar ifyllande av patientrapporterade resultatfrågeformulär.

Exklusions kriterier:

1. Icke-epitelial tumörursprung i äggstocken.
2. Ovariantumörer med låg malign potential (t. borderlinetumörer) och låggradiga tumörer.
3. Planerad intraperitoneal cytotoxisk kemoterapi.
4. Andra maligniteter än äggstockscancer inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %) och behandlade med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom i situ av livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, duktalt karcinom in situ i bröstet eller stadium I p53 vildtyps endometriecancer).
5. Tidigare systemisk behandling för äggstockscancer.
6. Tidigare behandling med polyadenosindifosfatribospolymeras (PARP)-hämmare.
7. Administrering av andra samtidiga kemoterapiläkemedel, annan anticancerterapi eller antineoplastisk hormonbehandling, eller samtidig strålbehandling under försöksperioden (hormonell ersättningsterapi är tillåten).
8. Tidigare randomisering i denna studie.
9. Stor operation inom 1 vecka efter påbörjad studiebehandling eller patient som inte har återhämtat sig helt från effekterna av någon större operation. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 dagar före dag 1, cykel 1 är tillåten.
10. Anamnes eller klinisk misstanke om hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. CT/MRT av hjärnan är obligatorisk (inom 4 veckor före dag 1, cykel 1) vid misstänkta hjärnmetastaser. Spinal MRT är obligatoriskt (inom 4 veckor före dag 1, cykel 1) vid misstänkt ryggmärgskompression.
11. Betydande traumatisk skada under 4 veckor före den potentiella första dosen av bevacizumab.
12. Tidigare cerebro-vaskulär olycka (CVA), transient ischemisk attack (TIA) eller sub-arachnoidblödning (SAH) inom 6 månader före dag 1, cykel 1.
13. Historik eller tecken på trombotiska eller hemorragiska störningar inom 3 månader före dag 1, cykel 1.
14. Anamnes eller bevis vid neurologisk undersökning av sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), såvida den inte behandlas adekvat med medicinsk standardbehandling t.ex. okontrollerade anfall.
15. Gravida eller ammande kvinnor.
16. Behandling med något annat prövningsmedel, eller deltagande i en annan klinisk prövning som testar ett läkemedel inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden för läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före dag 1, cykel 1 eller samtidigt med denna prövning.
17. Känd överkänslighet mot bevacizumab och dess hjälpämnen, äggstocksceller från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar. Känd överkänslighet mot niraparib, paklitaxel och karboplatin och dess komponenter eller hjälpämnen.
18. Icke-läkande sår, aktivt sår eller benfraktur. Patienter med granulerande snitt som läker av sekundär avsikt utan tecken på ansiktsbortfall eller infektion är berättigade men kräver 3-veckors sårundersökningar.

19. Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom, inklusive

    • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader från dag 1, cykel 1
    • New York Heart Association (NYHA) Grad 2 Hjärtsvikt (CHF),
    • Dåligt kontrollerad hjärtarytmi trots medicinering (patienter med frekvenskontrollerat förmaksflimmer är berättigade)
    • Grad ≥ 3 perifer kärlsjukdom (dvs. symtomatisk och störande av aktiviteten i det dagliga livet (ADL) som kräver reparation eller revision)
    • Betydande vaskulär sjukdom inklusive aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation
20. Redan existerande sensorisk eller motorisk neuropati ≥ grad 2.
21. Någon tidigare historia av hypertensiv kris (CTCAE grad 4) eller hypertensiv encefalopati.
22. Patienter med en historia av eller pågående nefrotiskt syndrom.
23. Tarmobstruktion (inklusive subocklusiv sjukdom).
24. Anamnes med bukfistel eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation eller aktiv gastrointestinal blödning eller anastomotisk insufficiens inom 6 månader från dag 1, cykel 1.
25. Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av niraparib.
26. Bevis på någon annan sjukdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersökning eller laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller sätter patienten i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
27. Någon känd historia eller aktuell diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).
28. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.
29. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före dag 1, cykel 1) kronisk användning av aspirin > 325 mg/dag. Patienter som behandlas med andra hämmare av trombocytaggregation såsom klopidogrel, prasugrel, tiklopidin, tirofibane eller dipyridamol ska inte inkluderas i studien.
30. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Detta inkluderar även alla psykiatriska störningar som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
31. Patienten har känt aktiv hepatit B eller hepatit C.
32. Patienten har en historia av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).