Niraparibe vs Niraparibe Mais Bevacizumabe em Pacientes com Quimioterapia Baseada em Platina/Taxano em Câncer de Ovário Avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado por escrito obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo como confirmação da consciência e disposição do paciente em cumprir os requisitos do estudo.
2. Pacientes do sexo feminino ≥ 18 anos com câncer de ovário epitelial avançado invasivo de alto grau confirmado histologicamente, câncer peritoneal ou câncer de trompa de Falópio FIGO III/IV (exceto estágio FIGO IIIA2 sem envolvimento nodal) de acordo com a classificação FIGO recente (= estágio FIGO IIIB - IV de acordo à classificação FIGO 2009).
3. Todos os pacientes devem ter feito cirurgia de citorredução primária inicial OU planejar passar por quimioterapia com cirurgia de citorredução de intervalo.
4. Os pacientes devem ter amostras de tumor disponíveis para serem enviadas ao laboratório central como amostras fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) para determinação do status de BRCA antes da randomização para estratificação.
5. Os pacientes devem poder iniciar a terapia sistêmica dentro de 8 semanas após a cirurgia citorredutora.
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Expectativa de vida estimada > 3 meses.

8. Função adequada da medula óssea (dentro de 28 dias antes do dia 1, ciclo 1)

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (pode ser pós-transfusão)

9. Parâmetros de coagulação adequados (dentro de 28 dias antes do dia 1, ciclo 1)

   • Pacientes que não estão recebendo medicação anticoagulante e têm uma Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um Tempo de Protrombina Ativada (aPTT) ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN).
   • O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (conforme padrão médico da instituição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos duas semanas no momento da dia 1, ciclo 1.

10. Função hepática e renal adequada (dentro de 28 dias antes do dia 1, ciclo 1)

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (≤ 2,0 x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida) OU bilirrubina direta ≤ 1,0 x LSN.
    • Aspartato aminotransferase / transaminase glutâmica oxaloacética sérica (ASAT/SGOT) e alanina aminotransferase / piruvato transaminase sérica glutâmica (ALAT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, no caso de metástases hepáticas os valores devem ser ≤ 5 x LSN.
    • Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥ 2+, a urina de 24 horas deve demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
11. Os pacientes devem ter pressão arterial (PA) normal ou PA adequadamente tratada e controlada, com PA sistólica ≤ 140 mmHg e PA diastólica ≤ 90 mmHg para elegibilidade. Os pacientes devem ter uma PA de ≤ 140/90 mmHg medida na clínica por um profissional médico dentro de 4 semanas antes do dia 1, ciclo 1.
12. Teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 7 dias anteriores ao dia 1, ciclo 1 em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), confirmado antes do tratamento no dia 1.

13. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo altamente eficaz com uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a administração da última dose de medicamento.

    Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários, trompas de falópio, e/ou útero).

    Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem, entre outros, laqueadura bilateral e/ou oclusão, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

14. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo, que incluem o preenchimento de questionários de resultados relatados pelo paciente.

Critério de exclusão:

1. Origem tumoral não epitelial do ovário.
2. Tumores ovarianos de baixo potencial maligno (ex. tumores borderline) e tumores de baixo grau.
3. Quimioterapia citotóxica intraperitoneal planejada.
4. Outras neoplasias além do câncer de ovário nos 5 anos anteriores à randomização, com exceção daquelas com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%) e tratadas com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, carcinoma ductal in situ da mama ou estágio I p53 câncer de endométrio selvagem).
5. Tratamento sistêmico prévio para câncer de ovário.
6. Tratamento prévio com inibidor da poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP).
7. Administração de outros medicamentos quimioterápicos simultâneos, qualquer outra terapia anticâncer ou terapia hormonal antineoplásica, ou radioterapia simultânea durante o período de tratamento experimental (terapia de reposição hormonal é permitida).
8. Randomização prévia neste estudo.
9. Cirurgia de grande porte dentro de 1 semana após o início do tratamento do estudo ou paciente que não se recuperou completamente dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor dentro de 7 dias antes do dia 1, o ciclo 1 é permitido.
10. História ou suspeita clínica de metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. A TC/RM do cérebro é obrigatória (dentro de 4 semanas antes do dia 1, ciclo 1) em caso de suspeita de metástases cerebrais. A ressonância magnética da coluna vertebral é obrigatória (dentro de 4 semanas antes do dia 1, ciclo 1) em caso de suspeita de compressão da medula espinhal.
11. Lesão traumática significativa durante 4 semanas anteriores à primeira dose potencial de bevacizumabe.
12. Acidente Vascular Cerebral (AVC) anterior, Ataque Isquêmico Transitório (AIT) ou Hemorragia Subaracnóidea (SAH) nos 6 meses anteriores ao dia 1, ciclo 1.
13. História ou evidência de distúrbios trombóticos ou hemorrágicos dentro de 3 meses antes do dia 1, ciclo 1.
14. História ou evidência no exame neurológico de doença do sistema nervoso central (SNC), a menos que adequadamente tratada com terapia médica padrão, por ex. convulsões descontroladas.
15. Mulheres grávidas ou lactantes.
16. Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico testando um medicamento dentro de 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida do medicamento, o que for mais longo, antes do dia 1, ciclo 1 ou concomitantemente com este ensaio.
17. Hipersensibilidade conhecida ao bevacizumabe e seus excipientes, produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados. Hipersensibilidade conhecida ao niraparibe, paclitaxel e carboplatina e seus componentes ou excipientes.
18. Ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea. Pacientes com incisões de granulação que cicatrizam por segunda intenção sem evidência de deiscência facial ou infecção são elegíveis, mas requerem exames de ferida 3 semanas.

19. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo

    • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses do dia 1, ciclo 1
    • Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) Grau 2 da New York Heart Association (NYHA),
    • Arritmia cardíaca mal controlada apesar da medicação (pacientes com fibrilação atrial controlada por frequência são elegíveis)
    • Doença vascular periférica de grau ≥ 3 (ou seja, sintomático e interferindo nas atividades da vida diária (AVD), exigindo reparo ou revisão)
    • Doença vascular significativa, incluindo aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico
20. Neuropatia sensorial ou motora pré-existente ≥ Grau 2.
21. Qualquer história prévia de crise hipertensiva (CTCAE grau 4) ou encefalopatia hipertensiva.
22. Pacientes com história ou síndrome nefrótica atual.
23. Obstrução intestinal (incluindo doença suboclusiva).
24. História de fístula abdominal ou fístula traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal ou sangramento gastrointestinal ativo ou insuficiência anastomótica dentro de 6 meses do dia 1, ciclo 1.
25. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção de niraparibe.
26. Evidência de qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indique o uso de um medicamento experimental ou coloque o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
27. Qualquer história conhecida ou diagnóstico atual de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).
28. Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido anterior.
29. Uso crônico atual ou recente (dentro de 10 dias antes do dia 1, ciclo 1) de aspirina > 325 mg/dia. Pacientes tratados com outros inibidores da agregação plaquetária, como clopidogrel, prasugrel, ticlopidina, tirofibano ou dipiridamol, não devem ser incluídos no estudo.
30. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Isso inclui também qualquer transtorno psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
31. O paciente tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida.
32. Paciente tem histórico de Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES).