Essai pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du lenvatinib (18 mg contre 14 mg) en association avec l'évérolimus chez des participants atteints d'un carcinome à cellules rénales

Critère d'intégration:

• Confirmation histologique ou cytologique d'un carcinome rénal à cellules claires prédominant (RCC) (le diagnostic tissulaire original de RCC est acceptable)
• Preuve documentée de RCC avancé
• Un épisode antérieur de progression de la maladie pendant ou après un traitement ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (par exemple, mais sans s'y limiter, sunitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, bevacizumab, axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib) administré pour le traitement de RCC. Un traitement préalable à la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/au ligand de mort programmé 1 (PD-L1) en plus d'un traitement antérieur ciblant le VEGF est autorisé.

• Au moins 1 lésion cible mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) répondant aux critères suivants :

  • Lésion ganglionnaire (LN) qui mesure au moins 1 dimension comme >= 1,5 centimètre (cm) dans le petit axe ;
  • Lésion non ganglionnaire mesurant >= 1,0 cm dans le diamètre le plus long ;
  • La lésion se prête à des mesures répétées à l'aide d'une tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM). Les lésions qui ont subi une radiothérapie externe (EBRT) ou une thérapie locorégionale doivent montrer des signes radiographiques de progression de la maladie sur la base de RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.
• Participants masculins ou féminins âgés de >= 18 ans (ou de tout âge >= 18 ans si cet âge est considéré comme un adulte par la juridiction locale) au moment du consentement éclairé
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) >=70
• Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA inférieure ou égale à (<=) 150/90 millimètres de mercure (mmHg) lors du dépistage et aucun changement de médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1/jour 1
• Fonction rénale adéquate définie comme une clairance de la créatinine calculée> = 30 millilitres par minute (mL/min) selon la formule de Cockcroft et Gault

• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1500/millimètres cubes (mm^3) (>=1.5*10^9/Litres [L]);
  • Plaquettes >=100 000/mm^3 (>=100*10^9/L) ;
  • Hémoglobine >=9 grammes par décilitre (g/dL)
• Fonction de coagulation sanguine adéquate définie par le rapport international normalisé (INR) <= 1,5 (sauf pour les participants sous traitement par warfarine où l'INR doit être <= 3,0 avant randomisation)

• Fonction hépatique adéquate définie par :

  • Bilirubine totale <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert ;
  • Phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <=3* LSN (dans le cas de métastases hépatiques <=5* LSN). Les participants présentant des métastases osseuses avec des valeurs ALP supérieures à 3 fois peuvent être inclus.
• Le participant doit volontairement accepter de fournir un consentement éclairé écrit
• Le participant doit être disposé et capable de se conformer à tous les aspects du protocole

Critère d'exclusion:

• Plus d'un traitement antérieur ciblant le VEGF pour le RCC avancé
• Les participants présentant des métastases du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles, à moins qu'ils n'aient terminé le traitement local pendant au moins 4 semaines et qu'ils aient arrêté l'utilisation de corticostéroïdes pour cette indication ou qu'ils suivent un régime décroissant de corticostéroïdes (défini comme < = 10 mg de prednisolone équivalent) avant de commencer le traitement dans cette étude. Tout signe (par exemple, radiologique) ou symptôme de métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 4 semaines avant de commencer le traitement de l'étude.
• Malignité active (sauf RCC ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité, ou carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vessie) au cours des 24 derniers mois
• Tout traitement anticancéreux (à l'exception de la radiothérapie) dans les 21 jours, ou tout agent expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ; les participants doivent avoir récupéré de toute toxicité liée à un traitement anticancéreux antérieur au grade 0 ou 1 des Critères communs de toxicité (CTC).
• Radiothérapie antérieure dans les 21 jours précédant le début du traitement de l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative des lésions osseuses, qui est autorisée si elle est terminée 2 semaines avant le début du traitement de l'étude
• Intolérance connue au médicament à l'étude (ou à l'un des excipients) et/ou hypersensibilité connue aux rapamycines (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) ou à l'un des excipients
• Les participants présentant une protéinurie supérieure à (>) 1+ lors de l'analyse d'urine subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec des protéines urinaires> = 1 g / 24 heures ne seront pas éligibles.
• Cholestérol total à jeun ˃300 mg/dL (ou ˃7,75 millimoles [mmol]/L) et/ou taux de triglycérides à jeun ˃2,5* la LSN. Remarque : ces participants peuvent être inclus après initiation ou ajustement des médicaments hypolipémiants.
• Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 1,5 fois la LSN. Remarque : ces participants peuvent être inclus après initiation ou ajustement des médicaments hypoglycémiants.
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) à > 480 millisecondes (ms)
• Participants qui n'ont pas récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement
• Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib ou de l'évérolimus
• Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou participants à risque d'hémorragie grave. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple, l'artère carotide) doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur suite au traitement par le lenvatinib.
• Hémoptysie cliniquement significative ou saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Insuffisance cardiovasculaire significative dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; antécédent d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, ou arythmie cardiaque associée à une déficience cardiovasculaire importante ou à une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement telle que déterminée par le dépistage scintigraphie ou échocardiographie à acquisition multiple (MUGA).
• Infection active (toute infection nécessitant un traitement systémique)
• Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du participant à une étude clinique
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG] (ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 unités internationales par litre [UI/L ] ou des unités équivalentes de β-hCG [ou hCG]). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude.

• Les femmes en âge de procréer qui (Remarque : toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer, sauf si elles sont ménopausées [aménorrhéiques depuis au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée] ou ont été stérilisées chirurgicalement [c'est-à-dire une ligature bilatérale des trompes, une hystérectomie totale ou une ovariectomie bilatérale, le tout avec une intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration] :

  • n'acceptez pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la période d'étude et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, c'est-à-dire :

    • abstinence totale (si c'est leur mode de vie préféré et habituel)
    • un dispositif intra-utérin (DIU) ou un système de libération d'hormones (IUS)
    • un implant contraceptif
    • un contraceptif oral (avec méthode de barrière supplémentaire) (Remarque : les participants doivent recevoir une dose stable du même produit contraceptif hormonal oral pendant au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.) OU
  • ne pas avoir de partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée

Pour les sites en dehors de l'Union européenne, il est permis que si une méthode de contraception hautement efficace n'est pas appropriée ou acceptable pour le participant, le participant doit accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable, c'est-à-dire des méthodes de contraception à double barrière. , comme un préservatif plus un diaphragme ou une cape cervicale/voûte avec spermicide.