Badanie AZD9574 w monoterapii iw połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi u uczestników z zaawansowanymi nowotworami litymi (CERTIS1)

Kryteria przyjęcia:

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Postępujący rak w momencie włączenia do badania.
• Niesterylizowani uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do około 3 miesięcy po ostatniej dawce badanej interwencji.
• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku.

Moduł 1:

- Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przed podaniem AZD9574 w każdym cyklu.

Część A:

• Uczestnicy muszą posiadać jeden z poniższych:

  (i) Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawrotowy zaawansowany rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej oraz dowód przewidywanej utraty funkcji linii zarodkowej lub mutacja guza w jednym z następujących genów naprawy rekombinacji homologicznej: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D (ii) ) Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie HER2-ujemny rak piersi z nawracającą chorobą miejscowo zaawansowaną lub z przerzutami i potwierdzoną przewidywaną utratą funkcji linii zarodkowej lub mutacją nowotworu w jednym z następujących genów naprawy rekombinacji homologicznej: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D. (iii) Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany/przerzutowy oporny na kastrację rak gruczołu krokowego (CRPC) oraz dowody na przewidywaną utratę funkcji linii zarodkowej lub mutację guza w jednym z następujących genów naprawy rekombinacji homologicznej: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D (d) Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany/przerzutowy rak trzustki i dowód przewidywanej utraty funkcji linii zarodkowej lub mutacja guza w jednym z następujących genów naprawy rekombinacji homologicznej: BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C lub RAD51D.

• Uczestnicy muszą mieć dającą się ocenić chorobę.
• Pacjenci muszą nadawać się do leczenia PARPi.

Część B:

• Uczestnicy muszą mieć raka piersi z przerzutami lub nawracającym, miejscowo zaawansowanym, potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, z ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) oraz dowodem przewidywanej utraty funkcji linii zarodkowej lub mutacji guza.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedną zmianę, nienaświetlaną wcześniej, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy.
• Uczestnicy, którzy otrzymali platynową chemioterapię z powodu zaawansowanego raka piersi, kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem, że nie ma dowodów na progresję choroby podczas chemioterapii platyną.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na związkach platyny jako leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe, kwalifikują się pod warunkiem, że upłynęło co najmniej 12 miesięcy między ostatnią dawką leczenia opartego na platynie a pierwszą dawką interwencji w ramach badania.

Moduł 2:

• Uczestnicy muszą nadawać się do leczenia TMZ.
• Uczestnicy muszą mieć glejaka z mutacją IDH1/2.
• Uczestnicy powinni mieć postępującą chorobę po wcześniejszej radioterapii i jednej wcześniejszej linii chemioterapii alkilującej dla ich choroby.
• Nawracająca choroba musi być możliwa do oceny za pomocą MRI.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przed każdym cyklem podawania AZD9574 i TMZ.
• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku.

Kryteria wyłączenia:

• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji.
• Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanej interwencji.
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia interwencji badawczej.
• Jakakolwiek znana historia utrzymującej się ciężkiej pancytopenii z jakiejkolwiek przyczyny.
• Ucisk rdzenia kręgowego, chyba że jest bezobjawowy, leczony i stabilny oraz niewymagający ciągłego podawania kortykosteroidów w dawce > 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.
• Napady niekontrolowane w wywiadzie lub konieczność jednoczesnego podawania więcej niż 2 leków przeciwpadaczkowych lub zaburzenia padaczkowe w wywiadzie lub napady w wywiadzie niezwiązane z nowotworem.
• Historia ciężkiego uszkodzenia mózgu lub udaru.
• Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym czynna skaza krwotoczna, czynne zakażenie, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności (HIV).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Wszelkie znane predyspozycje do krwawień.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD9574.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na badane produkty lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanych produktów.
• Znane przeciwwskazanie do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wzmocnionego gadolinem lub, jeśli dotyczy, brak możliwości utrzymania stałej lub zmniejszanej dawki kortykosteroidów (brak zwiększania przez 7 dni) przed wyjściowym MRI.
• Jakakolwiek jednoczesna terapia przeciwnowotworowa lub jednoczesne stosowanie zabronionych leków.

Moduł 1:

Część A:

• Uczestnicy, którzy przeszli > jedną wcześniejszą linię terapii w dowolnym środowisku ze schematem opartym na PARPi.
• Uczestnicy z INR >1,5, chyba że pacjent otrzymuje doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K.
• Uczestnicy z LMD, chyba że LMD ma małą objętość lub został wcześniej napromieniowany, a uczestnik nie wykazuje objawów LMD.

Część B:

• Uczestnicy z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) >1,5, chyba że pacjent otrzymuje doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K.
• Uczestnicy z LMD są wykluczeni, chyba że LMD ma małą objętość lub został wcześniej napromieniowany, a uczestnik nie wykazuje objawów LMD.

Moduł 2:

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej PARPi.
• Znana nadwrażliwość na TMZ lub dakarbazynę lub znane reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD9574.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej > 1 linię schematu chemioterapii alkilującej.
• Uczestnicy, u których wcześniej wystąpiła toksyczność hematologiczna stopnia 4 lub neutropenia stopnia 3 związana z infekcjami lub małopłytkowość stopnia 3 z klinicznie istotnym krwawieniem podczas wcześniejszej chemioterapii alkilującej.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali bewacyzumab w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niewymagający ciągłego podawania kortykosteroidów w dawce >10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem interwencji w ramach badania.