Tebentafusp néoadjuvant pour le mélanome de l'uvée

Critère d'intégration:

1. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
2. Capacité à fournir et à comprendre un consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude.
3. Volonté de subir des biopsies tumorales au départ et après le traitement par Tebentafusp.
4. Mélanome uvéal primaire naïf de traitement avec une taille de tumeur de catégorie T3 ou T4 non résécable chirurgicalement (autre que l'énucléation complète de l'œil).
5. Aucune indication chirurgicale pour retirer complètement la tumeur sans énucléation.
6. Mélanome uvéal primaire confirmé cliniquement ou cytologiquement.
7. Les participants doivent être HLA-A*02:01 positifs.
8. Espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines, selon l'estimation de l'enquêteur
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 lors du dépistage.
10. Toutes les autres conditions médicales pertinentes doivent être bien gérées et stables, de l'avis de l'investigateur, pendant au moins 28 jours avant la première administration du médicament à l'étude.
11. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Mélanome uvéal symptomatique nécessitant une intervention ophtalmologique immédiate telle qu'une énucléation.
2. Preuve de maladie métastatique.
3. Traitement antérieur par Tebentafusp.

4. Patients présentant des valeurs de laboratoire hors limites définies comme :

   • Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et/ou clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault ou mesurée) < 50 ml/minute
   • Albumine < 3,0 g/dl
   • Bilirubine totale > 1,5 mg/dL (ou 1,3 x LSN). Les patients présentant une hyperbilirubinémie cliniquement compatible avec un trouble héréditaire du métabolisme de la bilirubine (par exemple, syndrome de Gilbert) seront éligibles à la discrétion du médecin traitant et/ou de l'investigateur principal.
   • Alanine aminotransférase > 1,5 x LSN
   • Aspartate aminotransférase > 1,5 x LSN
   • Nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109 /L
   • Nombre absolu de lymphocytes < 0,5 x 109 /L
   • Numération plaquettaire < 100 x 109 /L
   • Hémoglobine < 9,0 g/dL
   • Anomalie non corrigible du potassium, du magnésium, du calcium ou du phosphate corrigé selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) > grade 1
   • Cortisol matinal < limite inférieure de la normale (sauf si le patient présente une insuffisance surrénalienne asymptomatique et reçoit des doses de remplacement stables)
5. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères (par exemple, anaphylaxie) à d'autres médicaments biologiques ou à des anticorps monoclonaux.

6. Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 %
   • Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou incontrôlée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (grade ≥ 2 de la New York Heart Association), une hypertension non contrôlée ou une arythmie cliniquement significative non contrôlée par un traitement médical.
   • QTcF > 470 msec à l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ou syndrome congénital du QT long
   • Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable < 6 mois avant le dépistage
7. Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique. Les patients nécessitant des antibiotiques systémiques en cas d'infection doivent avoir terminé le traitement au moins 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude.

8. Participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). REMARQUE : Les tests ne sont pas requis, sauf si cela est mandaté par les autorités sanitaires locales. Les participants infectés par le VIH peuvent être éligibles si TOUS les critères suivants sont applicables :

   1. Recevoir un schéma thérapeutique antirétroviral combiné approuvé, stable et efficace pendant> 3 mois avant la première intervention prévue de l'étude. REMARQUE : veuillez consulter la section 5.7 et déterminer si des mesures doivent être prises pour minimiser les interactions médicamenteuses potentielles.
   2. Nombre de lymphocytes T CD4 > 350 cellules/µl,
   3. Nadir des lymphocytes T CD4 (nombre historique le plus bas) > 200 cellules/µl, et
   4. Charge virale confirmée comme < 50 copies/mL lors du dépistage.

9. Participants ayant des antécédents connus d'infections virales chroniques, comme indiqué ci-dessous. REMARQUE : Le test de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) ou du virus de l'hépatite C (VHC) n'est pas requis, sauf indication contraire des autorités sanitaires locales.

   1. Infection connue par le VHB définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B. REMARQUE : Les participants infectés par le VHB sous traitement antiviral stable pendant > 4 semaines avant la première intervention prévue de l'étude et la charge virale confirmée comme indétectable lors du dépistage peuvent être éligibles.
   2. Infection active connue par le VHC, définie comme une infection (qualitative) détectable à l'ARN du VHC. REMARQUE : Les antécédents de VHC ne sont pas exclusifs si les participants ont reçu un traitement curatif et que la charge virale est confirmée comme indétectable lors du dépistage.
10. Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude. Les exceptions à cette exclusion incluent les éléments suivants : les tumeurs malignes qui ont été traitées de manière curative et n'ont pas récidivé dans les 2 ans précédant le traitement à l'étude ; cancers cutanés basocellulaires et épidermoïdes complètement réséqués ; toute tumeur maligne considérée comme indolente et n’ayant jamais nécessité de traitement ; et carcinome in situ complètement réséqué de tout type.
11. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité, du respect des procédures de l'étude clinique ou de l'interprétation des résultats de l'étude.