Tebentafusp neoadiuvante per il melanoma uveale

Criterio di inclusione:

1. Età del paziente maschio o femmina ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
2. Capacità di fornire e comprendere il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio.
3. Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali al basale e dopo il trattamento con Tebentafusp.
4. Melanoma uveale primario naïve al trattamento con dimensioni del tumore di categoria T3 o T4 che non sono resecabili chirurgicamente (eccetto l'enucleazione completa dell'occhio).
5. Nessuna indicazione chirurgica per rimuovere completamente il tumore senza enucleazione.
6. Melanoma uveale primario confermato clinicamente o citologicamente.
7. I partecipanti devono essere HLA-A*02:01 positivi.
8. Aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane stimata dallo sperimentatore
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 allo screening.
10. Tutte le altre condizioni mediche rilevanti devono essere ben gestite e stabili, a giudizio dello sperimentatore, per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
11. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Melanoma uveale sintomatico che richiede un intervento oftalmologico immediato come l'enucleazione.
2. Evidenza di malattia metastatica.
3. Precedente trattamento con Tebentafusp.

4. Pazienti con valori di laboratorio fuori range definiti come:

   • Creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e/o clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 50 ml/minuto
   • Albumina < 3,0 g/dl
   • Bilirubina totale >1,5 mg/dl (o 1,3 x ULN). I pazienti con iperbilirubinemia clinicamente compatibile con un disturbo ereditario del metabolismo della bilirubina (ad esempio, sindrome di Gilbert) saranno idonei a discrezione del medico curante e/o dello sperimentatore principale.
   • Alanina aminotransferasi > 1,5 x ULN
   • Aspartato aminotransferasi > 1,5 x ULN
   • Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109 /L
   • Conta assoluta dei linfociti < 0,5 x 109 /L
   • Conta piastrinica < 100 x 109 /l
   • Emoglobina < 9,0 g/dl
   • Anomalia non correggibile di potassio, magnesio, calcio o fosfato corretti secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) del National Cancer Institute > grado 1
   • Cortisolo mattutino < limite inferiore della norma (a meno che il paziente non abbia un'insufficienza surrenalica asintomatica e riceva dosi sostitutive stabili)
5. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio, anafilassi) ad altri farmaci biologici o anticorpi monoclonali.

6. Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzionalità cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%
   • Malattia cardiaca clinicamente significativa e/o non controllata come insufficienza cardiaca congestizia (grado ≥ 2 della New York Heart Association), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa non controllata con trattamento medico
   • QTcF > 470 msec all'elettrocardiogramma (ECG) di screening o sindrome congenita del QT lungo
   • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile < 6 mesi allo screening
7. Infezione attiva che richiede terapia antibiotica sistemica. I pazienti che necessitano di antibiotici sistemici per l'infezione devono aver completato la terapia almeno 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.

8. Partecipanti con una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). NOTA: il test non è richiesto a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale. I partecipanti con infezione da HIV possono essere idonei se TUTTE le seguenti condizioni sono applicabili:

   1. Ricevere un regime di terapia antiretrovirale di combinazione approvato, stabile ed efficace per > 3 mesi prima del primo intervento in studio pianificato. NOTA: rivedere la Sezione 5.7 e considerare se è necessario intraprendere eventuali azioni per ridurre al minimo le potenziali interazioni farmacologiche,
   2. Conteggio delle cellule T CD4 > 350 cellule/μl,
   3. Nadir delle cellule T CD4 (conta storica più bassa) > 200 cellule/μl e
   4. Carica virale confermata come < 50 copie/ml durante lo screening.

9. Partecipanti con una storia nota di infezioni virali croniche come indicato di seguito. NOTA: il test per il virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.

   1. Infezione nota da HBV definita come reattiva all'antigene di superficie dell'epatite B. NOTA: i partecipanti con infezione da HBV in terapia antivirale stabile per > 4 settimane prima del primo intervento di studio pianificato e carica virale confermata come non rilevabile durante lo screening possono essere idonei.
   2. Infezione attiva nota da HCV definita come infezione rilevabile da HCV RNA (qualitativa). NOTA: la storia dell'HCV non è escludente se i partecipanti hanno ricevuto un trattamento curativo e la carica virale è confermata come non rilevabile durante lo screening.
10. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori maligni trattati in modo curativo e che non si sono ripresentati entro 2 anni prima del trattamento in studio; tumori cutanei a cellule basali e squamose completamente resecati; qualsiasi tumore maligno considerato indolente e che non ha mai richiesto terapia; e carcinoma in situ completamente resecato di qualsiasi tipo.
11. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza, conformità alle procedure dello studio clinico o interpretazione dei risultati dello studio.