TAK-228 és TAK-117, majd Cisplatin és Nab Paclitaxel áttétes hármas negatív emlőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy idősebb nőbetegek.
2. Áttétes TNBC-t diagnosztizáltak korábban standard antraciklin-, ciklofoszfamid- és taxán-kemoterápiával kezelt, kivéve, ha a doxorubicin alkalmazása ellenjavallt, ebben az esetben nincs szükség előzetes kezelésre ezzel a szerrel.
3. Korábban nem kaptak 3-nál több kemoterápiás kezelést metasztatikus betegség miatt. Előzetes platina- és/vagy taxánterápia adjuváns vagy metasztatikus környezetben megengedett.
4. Androgénreceptor-negatív (kevesebb mint 10% pozitív sejtmag) standard IHC-n, amelyet a helyi patológiai laboratóriumban végeztek.
5. Olyan lokoregionális (pl. emlő, mellkasfal, regionális nyirokrendszeri) vagy tüdő vagy máj metasztatikus betegsége van, amely alkalmas magtű biopsziára.
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2 (lásd az I. függeléket)

7. Női betegek, akik:

   1. A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
   2. műtétileg sterilek, VAGY
   3. Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (korlátozó) módszert a beleegyezés aláírásától számított 90 napig (vagy a helyi címkézéstől függően tovább). , USPI, SmPC stb.]) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után, VAGY
   4. Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)

8. Klinikai laboratóriumi értékek szűrése az alábbiak szerint:

   1. A csontvelő-tartalék megfelel: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; vérlemezkeszám ≥ 100 x 10^9; hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül
   2. Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz-AST/SGOT és alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvics-transzamináz-ALT/SGPT) ≤ ULN (x5 x 5). ha májmetasztázisok vannak jelen);
   3. Vese: kreatinin-clearance ≥60 ml/perc Cockroft-Gault becslés vagy vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra);
   4. Anyagcsere: glikozilált hemoglobin (HbA1c) <7,0%, éhomi szérum glükóz (≤ 130 mg/dl) és éhomi trigliceridek ≤ 300 mg/dl
9. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
10. Képesnek kell lennie böjtölni a glükóz monitorozáshoz a PIKTOR kezelés alatt.

11. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében agyi metasztázis szerepel, jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    1. Kezelt agyi metasztázisok
    2. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt ≥ 2 hónapig nincs bizonyíték a betegség progressziójára.
    3. Kezelés után nincs vérzés
    4. A PIKTOR első adagjának beadása előtt 3 hétig dexametazonnal végzett kezelésen kívüli kezelés
    5. Nincs folyamatos igény dexametazonra vagy epilepszia elleni szerekre
12. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem vonhatók be a vizsgálatba:

1. Leptomeningeális betegség, amely tüneti vagy citológiailag igazolt.
2. Egyéb klinikailag jelentős kísérőbetegségek, például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a beteg vizsgálatban való részvételét.
3. Ismert humán immunhiány vírus fertőzés.
4. Ismert hepatitis B felületi antigén-pozitív, vagy ismert vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés.
5. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
6. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
7. Szoptató vagy terhes.
8. Kezelés bármely vizsgálati készítménnyel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül
9. Korábbi kezelés PI3K, AKT, kettős PI3K/mTOR inhibitorokkal, TORC1/2 gátlókkal vagy TORC1 gátlókkal.
10. Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja a PIKTOR felszívódását. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak.

11. Az alábbiak bármelyike ​​a kórelőzményben a gyógyszer első adagjának beadása előtti elmúlt 6 hónapban:

    1. Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a terápiát igénylő anginát és az artéria revaszkularizációs eljárásait
    2. Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot és az artériák revascularisatiós eljárásait
    3. Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát) szükséges
    4. Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására
    5. New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség f. Tüdőembólia

12. Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve:

    1. Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). Az 1. ciklus 1. napja előtt vérnyomáscsökkentő szerek használata a magas vérnyomás szabályozására megengedett.
    2. Pulmonális hipertónia
    3. Kiegészítő oxigén szükséges
    4. Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független az orvosi beavatkozással járó tünetkontrolltól vagy a billentyűcsere anamnézisétől
    5. Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia
    6. A kórtörténetben beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia
    7. A frekvencia szerint korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása > 480 milliszekundum, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy torsades de pointes a kórtörténetben)
13. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, mint glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 7%; A kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül.
14. Kezelés erős citokróm P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 vagy CYP2C19 inhibitorokkal és/vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 héten belül (lásd a IV. függeléket).
15. Azok a betegek, akik szisztémás kortikoszteroidokat (iv. vagy orális szteroidokat, kivéve az inhalátorokat vagy az alacsony dózisú hormonpótló terápiát) kapnak a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 1 héten belül.
16. Protonpumpa-gátló (PPI) napi vagy krónikus alkalmazása és/vagy PPI bevétele a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül