TAK-228 i TAK-117, a następnie Cisplatyna i Nab Paklitaksel w leczeniu potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki w wieku 18 lat lub starsze.
2. Mieć rozpoznanie przerzutowego TNBC wcześniej leczonego standardową chemioterapią antracykliną, cyklofosfamidem i taksanem, chyba że istniały przeciwwskazania do doksorubicyny, w którym to przypadku wcześniejsze leczenie tym lekiem nie jest wymagane.
3. Nie otrzymał więcej niż 3 wcześniejszych schematów chemioterapii z powodu choroby przerzutowej. Dozwolona jest wcześniejsza terapia platyną i/lub taksanem w leczeniu adjuwantowym lub przerzutowym.
4. Receptor androgenowy ujemny (mniej niż 10% dodatnich jąder) w standardowym IHC wykonanym w lokalnym laboratorium patologicznym.
5. Chorzy na lokoregionalne (np. piersi, ściany klatki piersiowej, regionalne limfatyczne) lub płucne lub wątrobowe przerzuty, które można poddać biopsji gruboigłowej.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (patrz Załącznik I)

7. Pacjentki, które:

   1. są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
   2. Są chirurgicznie sterylne, LUB
   3. Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną metodę (barierową) od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni (lub dłużej, zgodnie z lokalnymi etykietami [np. , USPI, ChPL itp.]) po ostatniej dawce badanego leku, LUB
   4. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)

8. Przesiewowe kliniczne wartości laboratoryjne, jak określono poniżej:

   1. Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9; hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji w ciągu 1 tygodnia przed podaniem badanego leku
   2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa-AST/SGOT w surowicy i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa-AlAT/SGPT w surowicy) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN) jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   3. Nerki: klirens kreatyniny ≥60 ml/min na podstawie oszacowania Cockrofta-Gaulta lub na podstawie zbiórki moczu (12 lub 24 godziny);
   4. Metaboliczny: Hemoglobina glikozylowana (HbA1c)<7,0%, glukoza w surowicy na czczo (≤ 130 mg/dl) i trójglicerydy na czczo ≤ 300 mg/dl
9. Zdolność do połykania leków doustnych.
10. Musi być w stanie pościć w celu monitorowania poziomu glukozy podczas leczenia PIKTOR.

11. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały przerzuty do mózgu, kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    1. Przerzuty do mózgu, które zostały wyleczone
    2. Brak dowodów na progresję choroby przez ≥2 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    3. Brak krwawienia po leczeniu
    4. Odstawienie deksametazonu na 3 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki PIKTORA
    5. Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe
12. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie należy włączać pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych, która jest objawowa lub potwierdzona cytologią.
2. Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu.
3. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
4. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
5. Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
6. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
7. Karmienie piersią lub ciąża.
8. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
9. Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami TORC1/2 lub inhibitorami TORC1.
10. Objawy złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie produktu PIKTOR. Ponadto wykluczeni są również pacjenci ze szparkami jelitowymi.

11. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku:

    1. Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
    2. Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
    3. Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
    4. Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
    5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) f. Zatorowość płucna

12. Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

    1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed 1. dniem cyklu.
    2. Nadciśnienie płucne
    3. Potrzeba dodatkowego tlenu
    4. Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
    5. Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
    6. Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
    7. Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość (QTc) (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub torsades de pointes)
13. źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia.
14. Leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 lub CYP2C19 w ciągu 1 tygodnia poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku (patrz Załącznik IV).
15. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku