TAK-228 en TAK-117 gevolgd door cisplatine en Nab Paclitaxel voor gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Een diagnose hebben van gemetastaseerde TNBC die eerder zijn behandeld met standaard chemotherapie met anthracycline, cyclofosfamide en taxaan, tenzij er een contra-indicatie was voor doxorubicine, in welk geval eerdere behandeling met dit middel niet vereist is.
3. Niet meer dan 3 eerdere chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande platina- en/of taxaantherapie in adjuvante of gemetastaseerde setting is toegestaan.
4. Androgeenreceptor-negatief (minder dan 10% positieve kernen) op standaard IHC uitgevoerd in het lokale pathologielaboratorium.
5. Een locoregionale (bijv. Borst-, borstwand-, regionale lymfatische) of long- of levermetastatische ziekte hebben die vatbaar is voor kernnaaldbiopsie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 (zie bijlage I)

7. Vrouwelijke patiënten die:

   1. Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
   2. Zijn chirurgisch steriel, OF
   3. Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, spreek dan af om 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière) methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. , USPI, SmPC, etc,]) na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel, OF
   4. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)

8. Screening van klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

   1. Beenmergreserve consistent met: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9; hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn);
   3. Nier: creatinineklaring ≥60 ml/min op basis van ofwel Cockroft-Gault schatting of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur);
   4. Metabolisch: geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) <7,0%, nuchtere serumglucose (≤ 130 mg/dl) en nuchtere triglyceriden ≤ 300 mg/dl
9. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
10. Moet tijdens de PIKTOR-behandeling kunnen vasten voor glucosemonitoring.

11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    1. Hersenmetastasen die behandeld zijn
    2. Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende ≥2 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    3. Geen bloeding na behandeling
    4. Stop met de behandeling met dexamethason gedurende 3 weken vóór toediening van de eerste dosis PIKTOR
    5. Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica
12. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen:

1. Leptomeningeale ziekte die symptomatisch of cytologisch bewezen is.
2. Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
3. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
4. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie.
5. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
6. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
7. Borstvoeding of zwanger.
8. Behandeling met eventuele onderzoeksproducten binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Eerdere behandeling met PI3K, AKT, dubbele PI3K/mTOR-remmers, TORC1/2-remmers of TORC1-remmers.
10. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van PIKTOR kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten.

11. Geschiedenis van een van de volgende in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel:

    1. Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
    2. Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
    3. Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
    4. Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
    5. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen f. Longembolie

12. Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

    1. Ongecontroleerde hypertensie (dwz systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 100 mm Hg). Het gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór dag 1 van cyclus 1 is toegestaan.
    2. Pulmonale hypertensie
    3. Behoefte aan extra zuurstof
    4. Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
    5. Medisch significante (symptomatische) bradycardie
    6. Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
    7. Baseline verlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval (QTc) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
13. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan.
14. Behandeling met sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 of CYP2C19 binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie bijlage IV).
15. Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of een PPI hebben ingenomen binnen 7 dagen voor ontvangst van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel