TAK-228 и TAK-117, за которыми следуют цисплатин и наб паклитаксел при метастатическом тройном негативном раке молочной железы

Критерии включения:

1. Пациенты женского пола 18 лет и старше.
2. Имеют диагноз метастатического TNBC, ранее получавший стандартную химиотерапию антрациклином, циклофосфамидом и таксаном, если не было противопоказаний к доксорубицину, и в этом случае предварительное лечение этим агентом не требуется.
3. Не получали более 3 предшествующих режимов химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Разрешается предварительная терапия препаратами платины и/или таксанами в адъювантной или метастатической терапии.
4. Отрицательный по андрогенным рецепторам (менее 10% положительных ядер) по стандартному IHC, выполненному в местной патологоанатомической лаборатории.
5. Наличие локорегионарного (например, молочной железы, грудной стенки, регионарного лимфатического) или легочного или печеночного метастатического заболевания, поддающегося пункционной биопсии.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (см. Приложение I)

7. Пациенты женского пола, которые:

   1. Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   2. Хирургически стерильны, ИЛИ
   3. Если они обладают детородным потенциалом, согласитесь применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например, , USPI, SmPC и т. д.]) после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
   4. Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)

8. Скрининг клинико-лабораторных показателей, как указано ниже:

   1. Запас костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9; количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9; гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата
   2. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ULN), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки-AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN). при наличии метастазов в печени);
   3. Почки: клиренс креатинина ≥60 мл/мин на основе оценки Кокрофта-Голта или на основании сбора мочи (12 или 24 часа);
   4. Метаболический: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%, Уровень глюкозы в сыворотке натощак (≤ 130 мг/дл) и уровень триглицеридов натощак ≤ 300 мг/дл
9. Способность проглатывать пероральные лекарства.
10. Должен быть в состоянии голодать для мониторинга уровня глюкозы во время лечения PIKTOR.

11. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев:

    1. Метастазы в головной мозг, которые лечили
    2. Отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение ≥2 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
    3. Отсутствие кровотечения после лечения
    4. Прекращение лечения дексаметазоном в течение 3 недель до введения первой дозы Пиктора.
    5. Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
12. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не должны быть включены в исследование:

1. Лептоменингиальное заболевание, которое является симптоматическим или подтвержденным цитологически.
2. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
3. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
4. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С.
5. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
6. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
7. Кормление грудью или беременность.
8. Лечение любыми исследуемыми продуктами в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
9. Предшествующее лечение PI3K, AKT, двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1.
10. Проявления мальабсорбции из-за предшествующих хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию Пиктора. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.

11. Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата в анамнезе:

    1. Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
    2. Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
    3. Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
    4. Установка кардиостимулятора для контроля ритма
    5. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) f. Легочная эмболия

12. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

    1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.). Разрешено использование антигипертензивных средств для контроля артериального давления до 1-го дня цикла 1.
    2. Легочная гипертензия
    3. Потребность в дополнительном кислороде
    4. Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
    5. Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
    6. История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
    7. Исходное удлинение интервала QT с коррекцией по частоте (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная желудочковая тахикардия)
13. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; пациенты с транзиторной непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
14. Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 или CYP2C19 в течение 1 недели, предшествующей первой дозе исследуемого препарата (см. Приложение IV).
15. Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
16. Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата