TAK-228 y TAK-117 seguidos de cisplatino y Nab Paclitaxel para el cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mujeres de 18 años o más.
2. Tener un diagnóstico de TNBC metastásico tratado previamente con quimioterapia estándar con antraciclina, ciclofosfamida y taxanos, a menos que hubiera una contraindicación para la doxorrubicina, en cuyo caso no se requiere tratamiento previo con este agente.
3. No haber recibido más de 3 regímenes de quimioterapia previos para la enfermedad metastásica. Se permite la terapia previa con platino y/o taxanos en el entorno adyuvante o metastásico.
4. Receptor de andrógenos negativo (menos del 10 % de núcleos positivos) en IHQ estándar realizada en el laboratorio de patología local.
5. Tienen enfermedad metastásica locorregional (p. ej., mama, pared torácica, linfática regional) o pulmonar o hepática que es susceptible de biopsia con aguja gruesa.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 (Ver Apéndice I)

7. Pacientes mujeres que:

   1. Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   2. Son estériles quirúrgicamente, O
   3. Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija la etiqueta local [p. , USPI, SmPC, etc,]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
   4. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, solo espermicidas y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).

8. Cribado de valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación:

   1. Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9; recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9; hemoglobina ≥ 9 g/dl sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio
   2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (ULN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas);
   3. Renal: aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min según la estimación de Cockroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas);
   4. Metabólico: Hemoglobina glicosilada (HbA1c)<7,0%, glucosa sérica en ayunas (≤ 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas ≤ 300 mg/dL
9. Capacidad para tragar medicamentos orales.
10. Debe poder ayunar para el control de la glucosa durante todo el tratamiento con PIKTOR.

11. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebral son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas
    2. Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante ≥2 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
    3. Sin hemorragia después del tratamiento.
    4. Sin tratamiento con dexametasona durante 3 semanas antes de la administración de la primera dosis de PIKTOR
    5. Sin requerimiento continuo de dexametasona o medicamentos antiepilépticos
12. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio:

1. Enfermedad leptomeníngea sintomática o comprobada por citología.
2. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
3. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
4. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección por hepatitis C activa conocida o sospechada.
5. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
6. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
7. Lactancia o embarazo.
8. Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
9. Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores duales de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1.
10. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción de PIKTOR. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.

11. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco:

    1. Evento miocárdico isquémico, incluida la angina que requiere terapia y procedimientos de revascularización arterial
    2. Evento cerebrovascular isquémico, incluido el ataque isquémico transitorio y los procedimientos de revascularización arterial
    3. Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluido aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular)
    4. Colocación de un marcapasos para el control del ritmo
    5. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) f. Embolia pulmonar

12. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye:

    1. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mm Hg, presión arterial diastólica > 100 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del Día 1 del Ciclo 1.
    2. Hipertensión pulmonar
    3. Necesidad de oxígeno suplementario
    4. Enfermedad valvular significativa; regurgitación severa o estenosis por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de reemplazo de válvula
    5. Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
    6. Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
    7. Prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) (p. ej., demostración repetida del intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes)
13. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
14. Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C19 en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice IV).
15. Pacientes que reciben corticosteroides sistémicos (ya sea esteroides intravenosos u orales, excluyendo inhaladores o terapia de reemplazo hormonal en dosis bajas) dentro de 1 semana antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Uso diario o crónico de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) y/o haber tomado un IBP en los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio