TAK-228 a TAK-117 Následované cisplatinou a Nab paklitaxelem pro metastatický triple negativní karcinom prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky starší 18 let.
2. Mít diagnózu metastatického TNBC dříve léčeného standardní chemoterapií antracykliny, cyklofosfamidem a taxanem, pokud nebyla kontraindikace doxorubicinu, v takovém případě není předchozí léčba tímto přípravkem nutná.
3. Nedostal jsem více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění. Předchozí léčba platinou a/nebo taxanem v adjuvantní léčbě nebo léčbě metastáz je povolena.
4. Negativní androgenní receptor (méně než 10 % pozitivních jader) na standardní IHC provedené v místní patologické laboratoři.
5. Mít lokoregionální (např. prsa, hrudní stěna, regionální lymfatické) nebo plicní nebo jaterní metastatické onemocnění, které je vhodné pro biopsii jádrovou jehlou.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (viz příloha I)

7. Pacientky, které:

   1. jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
   2. jsou chirurgicky sterilní, NEBO
   3. Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu, a to současně od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to nařizuje místní označení [např. , USPI, SmPC atd.]) po poslední dávce studovaného léku, OR
   4. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)

8. Screening klinických laboratorních hodnot, jak je uvedeno níže:

   1. Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9; hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruviktransamináza-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pokud jsou přítomny metastázy v játrech);
   3. Renální: clearance kreatininu ≥60 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin);
   4. Metabolické: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) <7,0 %, sérová glukóza nalačno (≤ 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno ≤ 300 mg/dl
9. Schopnost polykat perorální léky.
10. Po celou dobu léčby PIKTOR musíte být schopni držet půst kvůli monitorování glukózy.

11. Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    1. Mozkové metastázy, které byly léčeny
    2. Žádný důkaz progrese onemocnění po dobu ≥2 měsíců před první dávkou studovaného léku.
    3. Žádné krvácení po léčbě
    4. Vysazení léčby dexamethasonem po dobu 3 týdnů před podáním první dávky přípravku PIKTOR
    5. Žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik
12. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti splňující kterékoli z následujících vylučovacích kritérií:

1. Leptomeningeální onemocnění, které je symptomatické nebo cytologicky prokázané.
2. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
3. Známá infekce virem lidské imunodeficience.
4. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C.
5. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
6. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
7. Kojící nebo těhotná.
8. Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
9. Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory TORC1/2 nebo inhibitory TORC1.
10. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci přípravku PIKTOR. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy.

11. Anamnéza některého z následujících projevů během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku:

    1. Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
    2. Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
    3. Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
    4. Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
    5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) f. Plicní embolie

12. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

    1. Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 100 mm Hg). Použití antihypertenzních činidel ke kontrole hypertenze před 1. cyklem 1. dnem je povoleno.
    2. Plicní Hypertenze
    3. Potřeba doplňkového kyslíku
    4. Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
    5. Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
    6. Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
    7. Výchozí prodloužení intervalu QT (QTc) korigovaného na frekvenci (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
13. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
14. Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 nebo CYP2C19 během 1 týdne před první dávkou studovaného léku (viz Příloha IV).
15. Pacienti dostávající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studovaného léku.
16. Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku