TAK-228 och TAK-117 Följt av Cisplatin och Nab Paclitaxel för metastaserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter 18 år eller äldre.
2. Ha en diagnos av metastaserande TNBC som tidigare behandlats med standardkemoterapi av antracyklin, cyklofosfamid och taxan, såvida det inte fanns en kontraindikation mot doxorubicin, i vilket fall tidigare behandling med detta medel inte krävs.
3. Har inte fått mer än 3 tidigare kemoterapiregimer för metastaserande sjukdom. Tidigare platina- och/eller taxanbehandling i adjuvant eller metastaserande miljö är tillåten.
4. Androgenreceptornegativ (mindre än 10 % positiva kärnor) på standard IHC utförd på det lokala patologilaboratoriet.
5. Har lokoregional (t.ex. bröst, bröstvägg, regional lymfatisk) eller lung- eller levermetastaserande sjukdom som är mottaglig för kärnnålsbiopsi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2 (se bilaga I)

7. Kvinnliga patienter som:

   1. Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
   2. Är kirurgiskt sterila, ELLER
   3. Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre som föreskrivs av lokal märkning [t.ex. , USPI, SmPC, etc,]) efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
   4. Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)

8. Screening av kliniska laboratorievärden enligt nedan:

   1. Benmärgsreserv överensstämmer med: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; trombocytantal ≥ 100 x 10^9; hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet
   2. Lever: total bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas-ALT/SGPT.5 xUL 2) ≤UL 2 om levermetastaser är närvarande);
   3. Njure: kreatininclearance ≥60 ml/min baserat antingen på Cockroft-Gaults uppskattning eller baserat på urinuppsamling (12 eller 24 timmar);
   4. Metaboliskt: glykosylerat hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastande serumglukos (≤ 130 mg/dL) och fastande triglycerider ≤ 300 mg/dL
9. Förmåga att svälja orala mediciner.
10. Måste kunna fasta för glukosmätning under hela PIKTOR-behandlingen.

11. Patienter som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    1. Hjärnmetastaser som har behandlats
    2. Inga tecken på sjukdomsprogression i ≥2 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
    3. Ingen blödning efter behandling
    4. Utanför behandling med dexametason i 3 veckor före administrering av den första dosen PIKTOR
    5. Inget pågående krav på dexametason eller antiepileptika
12. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte inkluderas i studien:

1. Leptomeningeal sjukdom som är symtomatisk eller cytologisk bevisad.
2. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.
3. Känd human immunbristvirusinfektion.
4. Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion.
5. Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
6. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion.
7. Ammar eller är gravid.
8. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
9. Tidigare behandling med PI3K, AKT, dubbla PI3K/mTOR-hämmare, TORC1/2-hämmare eller TORC1-hämmare.
10. Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinala (GI) operationer, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av PIKTOR. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata.

11. Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet:

    1. Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
    2. Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
    3. Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
    4. Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt f. Lungemboli

12. Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive:

    1. Okontrollerad hypertoni (dvs systoliskt blodtryck >180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före cykel 1 dag 1 är tillåten.
    2. Pulmonell hypertoni
    3. Behov av extra syre
    4. Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
    5. Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
    7. Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
13. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda.
14. Behandling med starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inom 1 vecka före den första dosen av studieläkemedlet (se bilaga IV).
15. Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studieläkemedlet.
16. Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan du fick den första dosen av studieläkemedlet