TAK-228 e TAK-117 seguidos por cisplatina e Nab Paclitaxel para câncer de mama metastático triplo negativo

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino com 18 anos ou mais.
2. Ter diagnóstico de TNBC metastático previamente tratado com quimioterapia padrão com antraciclina, ciclofosfamida e taxano, a menos que haja contraindicação para doxorrubicina, caso em que o tratamento prévio com esse agente não é necessário.
3. Não receberam mais de 3 regimes de quimioterapia anteriores para doença metastática. A terapia prévia com platina e/ou taxano no cenário adjuvante ou metastático é permitida.
4. Receptor de andrógeno negativo (menos de 10% de núcleos positivos) em IHC padrão realizada no laboratório de patologia local.
5. Ter doença metastática locorregional (por exemplo, mama, parede torácica, linfática regional) ou pulmonar ou hepática passível de biópsia por agulha grossa.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (consulte o Apêndice I)

7. Pacientes do sexo feminino que:

   1. Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   2. São cirurgicamente estéreis, OU
   3. Se eles tiverem potencial para engravidar, concorde em praticar 1 método eficaz de contracepção e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo , USPI, SmPC, etc,]) após a última dose do medicamento do estudo, OU
   4. Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)

8. Triagem de valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo:

   1. Reserva de medula óssea consistente com: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 10^9; contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9; hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo
   2. Hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica oxaloacética sérica-AST/SGOT e alanina aminotransferase/transaminase glutâmica pirúvica sérica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas);
   3. Renal: depuração de creatinina ≥60 mL/min com base na estimativa de Cockroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas);
   4. Metabólico: hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7,0%, glicose sérica em jejum (≤ 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum ≤ 300 mg/dL
9. Capacidade de engolir medicamentos orais.
10. Deve ser capaz de jejuar para monitoramento de glicose durante o tratamento com PIKTOR.

11. Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis para o estudo, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

    1. Metástases cerebrais que foram tratadas
    2. Nenhuma evidência de progressão da doença por ≥2 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
    3. Sem hemorragia após o tratamento
    4. Fora do tratamento com dexametasona por 3 semanas antes da administração da primeira dose de PIKTOR
    5. Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
12. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo:

1. Doença leptomeníngea sintomática ou comprovada por citologia.
2. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que pudesse comprometer a participação do paciente no estudo.
3. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
4. Positivo para o antígeno de superfície da hepatite B, ou conhecido ou suspeito de infecção ativa por hepatite C.
5. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
6. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
7. Amamentando ou grávida.
8. Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
9. Tratamento prévio com PI3K, AKT, inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de TORC1/2 ou inibidores de TORC1.
10. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de PIKTOR. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.

11. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento:

    1. Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
    2. Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
    3. Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
    4. Colocação de marcapasso para controle do ritmo
    5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) f. Embolia pulmonar

12. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

    1. Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 100 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Dia 1 do Ciclo 1 é permitido.
    2. Hipertensão pulmonar
    3. Necessidade de oxigênio suplementar
    4. Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
    5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
    6. História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
    7. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
13. Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
14. Tratamento com fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 ou CYP2C19 dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo (consulte o Apêndice IV).
15. Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo.
16. Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (IBP) e/ou ter tomado um IBP dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo