TAK-228 und TAK-117, gefolgt von Cisplatin und Nab Paclitaxel für metastasierenden dreifach negativen Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Weibliche Patienten ab 18 Jahren.
2. Eine Diagnose von metastasierendem TNBC haben, die zuvor mit einer Standard-Anthracyclin-, Cyclophosphamid- und Taxan-Chemotherapie behandelt wurde, es sei denn, es gab eine Kontraindikation für Doxorubicin, in diesem Fall ist eine vorherige Behandlung mit diesem Mittel nicht erforderlich.
3. Haben Sie nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapie-Schemata für metastasierende Erkrankungen erhalten. Eine vorherige Platin- und/oder Taxantherapie im adjuvanten oder metastasierten Setting ist zulässig.
4. Androgenrezeptor-negativ (weniger als 10 % positive Kerne) bei Standard-IHC, die im örtlichen Pathologielabor durchgeführt wurde.
5. Haben Sie eine lokoregionäre (z. B. Brust, Brustwand, regionale lymphatische) oder pulmonale oder hepatische metastatische Erkrankung, die für eine Kernnadelbiopsie zugänglich ist.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (siehe Anhang I)

7. Patientinnen, die:

   1. Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
   2. sind chirurgisch steril, ODER
   3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, wie von der örtlichen Kennzeichnung vorgeschrieben) zu praktizieren [z , USPI, SmPC usw.]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments OR
   4. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)

8. Screening klinischer Laborwerte wie unten angegeben:

   1. Knochenmarkreserve konsistent mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9; Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments
   2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN wenn Lebermetastasen vorhanden sind);
   3. Renal: Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, basierend entweder auf Cockroft-Gault-Schätzung oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden);
   4. Stoffwechsel: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %, Nüchtern-Serumglukose (≤ 130 mg/dl) und Nüchtern-Triglyceride ≤ 300 mg/dl
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Muss in der Lage sein, während der PIKTOR-Behandlung zur Glukoseüberwachung zu nüchtern zu sein.

11. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Behandelte Hirnmetastasen
    2. Keine Anzeichen einer Krankheitsprogression für ≥2 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    3. Keine Blutung nach der Behandlung
    4. Behandlungspause mit Dexamethason für 3 Wochen vor Verabreichung der ersten PIKTOR-Dosis
    5. Kein dauerhafter Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika
12. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Leptomeningeale Erkrankung, die symptomatisch oder zytologisch nachgewiesen ist.
2. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
3. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
4. Bekanntes positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion.
5. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
6. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
7. Stillen oder schwanger.
8. Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Vorherige Behandlung mit PI3K, AKT, dualen PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren.
10. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund früherer gastrointestinaler (GI) Operationen, GI-Erkrankungen oder aus unbekannten Gründen, die die Resorption von PIKTOR verändern können. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.

11. Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels:

    1. Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren
    2. Ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transienter ischämischer Attacken und Arterienrevaskularisationsverfahren
    3. Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder Kammertachykardie)
    4. Platzierung eines Herzschrittmachers zur Rhythmuskontrolle
    5. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) f. Lungenembolie

12. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich:

    1. Unkontrollierter Bluthochdruck (dh systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg). Die Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt.
    2. Pulmonale Hypertonie
    3. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
    4. Signifikante Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung, unabhängig von der Symptomkontrolle durch medizinische Intervention oder Klappenersatz in der Anamnese
    5. Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
    6. Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
    7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) (z. B. wiederholte Demonstration eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
13. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
14. Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 oder CYP2C19 innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (siehe Anhang IV).
15. Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (entweder IV oder orale Steroide, ausgenommen Inhalatoren oder niedrig dosierte Hormonersatztherapie) erhalten.
16. Tägliche oder chronische Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (PPI) und/oder Einnahme eines PPI innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments