TAK-228 og TAK-117 Efterfulgt af Cisplatin og Nab Paclitaxel til metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter 18 år eller ældre.
2. Har en diagnose af metastatisk TNBC tidligere behandlet med standard anthracyclin, cyclophosphamid og taxan kemoterapi, medmindre der var en kontraindikation for doxorubicin, i hvilket tilfælde forudgående behandling med dette middel ikke er påkrævet.
3. Har ikke modtaget mere end 3 tidligere kemoterapiregimer for metastatisk sygdom. Forudgående platin- og/eller taxanbehandling i adjuverende eller metastaserende omgivelser er tilladt.
4. Androgenreceptornegativ (mindre end 10 % positive kerner) på standard IHC udført på det lokale patologilaboratorium.
5. Har lokoregional (f.eks. bryst, brystvæg, regional lymfatisk) eller lunge- eller levermetastatisk sygdom, der er modtagelig for kernenålebiopsi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (se appendiks I)

7. Kvindelige patienter, der:

   1. Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere som påbudt af lokal mærkning [f.eks. , USPI, SmPC osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
   4. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)

8. Screening af kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

   1. Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; blodpladetal ≥ 100 x 10^9; hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge forud for administration af studielægemidlet
   2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase-AST/SGOT og alanin aminotransferase/serum glutamin pyruvic transaminase-ALT/SGPT) ≤ UL2 xN (5 x UL2) hvis levermetastaser er til stede);
   3. Renal: kreatininclearance ≥60 ml/min baseret enten på Cockroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer);
   4. Metabolisk: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglycerider ≤ 300 mg/dL
9. Evne til at sluge oral medicin.
10. Skal kunne faste til glukosemåling under hele PIKTOR-behandlingen.

11. Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    1. Hjernemetastaser, som er blevet behandlet
    2. Ingen tegn på sygdomsprogression i ≥2 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
    3. Ingen blødning efter behandling
    4. Off-behandling med dexamethason i 3 uger før administration af den første dosis PIKTOR
    5. Ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika
12. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Leptomeningeal sygdom, der er symptomatisk eller cytologisk bevist.
2. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
3. Kendt human immundefekt virusinfektion.
4. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion.
5. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
6. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
7. Amning eller gravid.
8. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet
9. Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, TORC1/2-hæmmere eller TORC1-hæmmere.
10. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) operation, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​PIKTOR. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.

11. Anamnese med nogen af ​​følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet:

    1. Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
    2. Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
    3. Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimren/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
    4. Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt f. Lungeemboli

12. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

    1. Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 100 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt.
    2. Pulmonal hypertension
    3. Behov for supplerende ilt
    4. Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
    5. Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
    7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) (f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes)
13. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienter med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
14. Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 inden for 1 uge forud for den første dosis af forsøgslægemidlet (se appendiks IV).
15. Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, ekskl. inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet