TAK-228 e TAK-117 seguiti da cisplatino e nab paclitaxel per carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Avere una diagnosi di TNBC metastatico precedentemente trattato con chemioterapia standard con antracicline, ciclofosfamide e taxani, a meno che non vi fosse una controindicazione alla doxorubicina, nel qual caso non è richiesto un precedente trattamento con questo agente.
3. - Non aver ricevuto più di 3 precedenti regimi chemioterapici per malattia metastatica. È consentita una precedente terapia con platino e/o taxani in ambito adiuvante o metastatico.
4. Negativo al recettore degli androgeni (meno del 10% di nuclei positivi) su IHC standard eseguito presso il laboratorio di patologia locale.
5. Avere una malattia metastatica locoregionale (p. es., della mammella, della parete toracica, linfatica regionale) o polmonare o epatica suscettibile di biopsia con ago centrale.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (vedere Appendice I)

7. Pazienti di sesso femminile che:

   1. Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   3. Se sono in età fertile, accettano di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. , USPI, RCP, ecc.]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
   4. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori], l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea durante l'allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)

8. Screening dei valori di laboratorio clinici come specificato di seguito:

   1. Riserva di midollo osseo compatibile con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; conta piastrinica ≥ 100 x 10^9; emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
   2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica-AST/SGOT e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica-ALT/SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   3. Renale: clearance della creatinina ≥60 mL/min sulla base della stima di Cockroft-Gault o sulla base della raccolta delle urine (12 o 24 ore);
   4. Metabolico: Emoglobina glicosilata (HbA1c)<7,0%, glicemia a digiuno (≤ 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno ≤ 300 mg/dL
9. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
10. Deve essere in grado di digiunare per il monitoraggio della glicemia durante il trattamento con PIKTOR.

11. I pazienti che hanno una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    1. Metastasi cerebrali che sono state trattate
    2. Nessuna evidenza di progressione della malattia per ≥2 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
    3. Nessuna emorragia dopo il trattamento
    4. Interruzione del trattamento con desametasone per 3 settimane prima della somministrazione della prima dose di PIKTOR
    5. Nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici
12. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio:

1. Malattia leptomeningea sintomatica o provata dalla citologia.
2. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
3. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
4. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta.
5. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
6. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
7. Allattamento o gravidanza.
8. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
9. Precedente trattamento con PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1.
10. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di PIKTOR. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.

11. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco:

    1. Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    2. Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
    3. Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
    4. Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
    5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) f. Embolia polmonare

12. Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

    1. Ipertensione non controllata (ossia, pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
    2. Ipertensione polmonare
    3. Bisogno di ossigeno supplementare
    4. Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
    5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
    6. Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
    7. Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc) (p. es., ripetuta dimostrazione di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsione di punta)
13. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
14. Trattamento con forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 o CYP2C19 entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (vedere Appendice IV).
15. - Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
16. Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio