TAK-228 og TAK-117 Etterfulgt av Cisplatin og Nab Paclitaxel for metastatisk trippel negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.
2. Ha en diagnose av metastatisk TNBC tidligere behandlet med standard antracyklin, cyklofosfamid og taxan kjemoterapi, med mindre det var en kontraindikasjon for doksorubicin, i så fall er tidligere behandling med dette middelet ikke nødvendig.
3. Har ikke mottatt mer enn 3 tidligere kjemoterapiregimer for metastatisk sykdom. Tidligere platina- og/eller taxanbehandling i adjuvant eller metastatisk setting er tillatt.
4. Androgenreseptornegativ (mindre enn 10 % positive kjerner) på standard IHC utført ved det lokale patologilaboratoriet.
5. Har lokoregional (f.eks. bryst, brystvegg, regional lymfatisk) eller lunge- eller levermetastatisk sykdom som er mottakelig for kjernenålbiopsi.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2 (se vedlegg I)

7. Kvinnelige pasienter som:

   1. Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i fertil alder, samtykker du i å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode, samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom 90 dager (eller lenger som pålagt av lokal merking [f.eks. , USPI, SmPC, etc,]) etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
   4. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)

8. Screening av kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor:

   1. Benmargsreserve konsistent med: absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 10^9; blodplateantall ≥ 100 x 10^9; hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 1 uke før administrasjon av studiemedisin
   2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyrodruesyretransaminase-ALT/SGPT.5 xUL2N) ≤UL 2 hvis levermetastaser er tilstede);
   3. Nyre: kreatininclearance ≥60 ml/min basert enten på Cockroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer);
   4. Metabolsk: glykosylert hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastende serumglukose (≤ 130 mg/dL) og fastende triglyserider ≤ 300 mg/dL
9. Evne til å svelge orale medisiner.
10. Må kunne faste for glukosemåling under hele PIKTOR-behandlingen.

11. Pasienter som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    1. Hjernemetastaser som er behandlet
    2. Ingen tegn på sykdomsprogresjon i ≥2 måneder før første dose av studiemedikamentet.
    3. Ingen blødning etter behandling
    4. Off-behandling med deksametason i 3 uker før administrasjon av første dose PIKTOR
    5. Ingen pågående krav til deksametason eller antiepileptika
12. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i studien:

1. Leptomeningeal sykdom som er symptomatisk eller cytologisk bevist.
2. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.
3. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
4. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon.
5. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
6. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før administrering av den første dosen av studiemedikamentet, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
7. Amming eller gravid.
8. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet
9. Tidligere behandling med PI3K, AKT, doble PI3K/mTOR-hemmere, TORC1/2-hemmere eller TORC1-hemmere.
10. Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen av PIKTOR. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert.

11. Anamnese med noe av følgende innen de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet:

    1. Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    2. Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer
    3. Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi)
    4. Plassering av pacemaker for kontroll av rytmen
    5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt f. Lungeemboli

12. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom, inkludert:

    1. Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk >180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt.
    2. Pulmonal hypertensjon
    3. Behov for ekstra oksygen
    4. Betydelig klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning
    5. Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
    6. Historie med arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator
    7. Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom, eller torsades de pointes)
13. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan inkluderes i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
14. Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C19 eller CYP2C19 innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet (se vedlegg IV).
15. Pasienter som får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, unntatt inhalatorer eller lavdosehormonerstatningsterapi) innen 1 uke før administrering av den første dosen av studiemedikamentet.
16. Daglig eller kronisk bruk av en protonpumpehemmer (PPI) og/eller å ha tatt en PPI innen 7 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet