Az adjuváns Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus pembrolizumab biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata újonnan diagnosztizált glioblasztómában (2-THE-TOP) szenvedő betegeknél (2-THE-TOP)

Bevételi kritériumok:

• A WHO IV fokozatú glioblasztóma szövettani igazolása (GBM-változatok megengedettek; GBM-be transzformált alacsonyabb fokú gliomák újonnan diagnosztizált GBM-nek minősülnek, ha az alacsonyabb fokú daganatot korábban nem kezelték, valamint a GBM standard kezelését, beleértve a sugárzást és a temozolomidot most van tervben).
• MGMT metilációs állapot, ha rendelkezésre áll (a határozatlan metilációs állapot nem metiláltnak minősül).
• Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥70%.
• A betegeknek legalább 18 évesnek kell lenniük.

• Maximális biztonságos reszekció (csak biopszia megengedett) és sugárkezelés temozolomiddal egyidejűleg:

  1. A Gliadel ostyák elhelyezése a műtéti reszekció idején megengedett.
  2. A GBM-re irányuló minden további kezelés kizárásnak minősül.
  3. Az egyidejű sugárkezelés minimális dózisa 40 Gy.
• Adjuváns nagy dózisú temozolomid és Optune terápia jelölt.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.

• Megfelelő csontvelő- és szervfunkció az alábbiak szerint:

  1. ANC ≥ 1500/mcL
  2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L (transzfúzió megengedett)
  4. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x IULN VAGY kreatinin clearance Cockcroft-Gault szerint ≥ 60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a szérum kreatinin > 1,5 x IULN
  5. Szérum összbilirubin ≤ 1,5 x IULN VAGY direkt bilirubin ≤ IULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• A fogamzóképes korú résztvevőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk:

  • A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 24 hétig a terhesség kockázatának minimalizálása érdekében. A vizsgálatba való beiratkozás előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a terhesség elkerülésének fontosságáról a vizsgálatban való részvétel során, valamint a nem szándékos terhesség lehetséges kockázati tényezőiről. A rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerekre vonatkozó útmutatásért lásd a D. függeléket.
  • A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, aki menarcheát szenvedett, és nem esett át sikeres műtéti sterilizáción (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy oophorectomián), vagy aki nem posztmenopauzás. A posztmenopauza a következőképpen definiálható:
  • amenorrhoea, amely ≥ 12 egymást követő hónapig tart más ok nélkül, vagy
  • Szabálytalan menstruációval rendelkező, hormonpótló terápiát (HRT) szedő nők esetében a dokumentált szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje meghaladja a 35 mIU/ml-t.
  • A fogamzóképes korú női partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell állniuk az orvos által jóváhagyott fogamzásgátló módszerek (pl. absztinencia, óvszer, vazektómia) használatába a vizsgálat során, és kerülniük kell a gyermekek fogantatását a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 24 hétig.
• A beteg vagy törvényesen felhatalmazott képviselője (LAR) képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott, írásos tájékoztatáson alapuló beleegyező dokumentumot
• Az adjuváns kezelés megkezdésekor napi ≤ 4 mg dexametazon dózisnak megfelelő szteroid dózis
• Az Optune és a temozolomid kezelés kezdő időpontja legalább 4 hét, de legfeljebb 6 hét az egyidejű temozolomid vagy sugárterápia utolsó adagja közül a későbbiek után. Bár az Optune-t és a temozolomide-ot egyidejűleg kell elindítani, ez nem szükséges mindaddig, amíg mindkettőt ezen az időn belül kezdik el.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés antiangiogén szerekkel, beleértve a bevacizumabot.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyeknél az elsődleges onkológus becslése szerint nagyobb a kiújulás vagy a halál kockázata, mint a vizsgálattal összefüggő rák esetében a vizsgálatban való részvétel időpontjában.
• Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabot vagy bármely mást antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg).
• Progresszív betegség (RANO kritériumok szerint). A fejlett képalkotás lehetővé teszi a feltételezett pszeudoprogresszió további kivizsgálását, ha szükséges.
• Aktívan részt vesz egy másik klinikai kezelési vizsgálatban, amelynek célja a GBM kezelése.
• A multifokális gliomák olyan különálló daganatok, amelyek nem rendelkeznek átfedő T2/FLAIR jellel.
• Leptomeningealis metasztázisok jelenléte.
• Beültetett pacemaker, programozható sönt, defibrillátor, mély agyi stimulátor, egyéb beültetett elektronikus eszközök az agyba, vagy dokumentált klinikailag jelentős aritmiák.
• A daganat teljes egészében az infra-tentoriális régióban található.
• A kórtörténetben előfordult túlérzékenységi reakció vagy allergia hidrogéllel és/vagy a temozolomiddal és pembrolizumabbal hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szemben.
• A szteroid dózis > 4 mg dexametazonnak felel meg az adjuváns kezelés megkezdésekor.
• A kórelőzményben immunhiány szerepel, vagy bármilyen immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül (kivéve a dexametazon napi ≤ 4 mg dózisát).
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az ellenőrizetlen magas vérnyomást vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazása esetén). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának.
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
• Terhes és/vagy szoptató. A vizsgálatba való belépéstől számított 72 órán belül a betegnek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatnia.
• Fogamzóképes korú nők vagy férfiak, akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható módszert alkalmazni a terhesség elkerülésére a teljes vizsgálati időszak alatt és legalább 24 hétig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
• Ismert aktív hepatitis B (pl. HBsAg reaktív) vagy hepatitis C (például HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzés.
• Ismert aktív tbc (bacillus tuberculosis).
• Ismert HIV kórtörténet (HIV 1/2 antitestek).