Estudo que testa a segurança e a eficácia do adjuvante Temozolomida mais TTFields (Optune®) mais pembrolizumabe em pacientes com glioblastoma recém-diagnosticado (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Critério de inclusão:

• Confirmação histológica de glioblastoma, grau IV da OMS (variantes de GBM são permitidas; gliomas de grau inferior que foram transformados em GBM serão considerados GBM recém-diagnosticado se o tumor de grau inferior não tiver sido tratado anteriormente e o tratamento padrão para GBM, incluindo radiação e temozolomida agora está planejado).
• Status de metilação do MGMT, se disponível (o status de metilação indeterminado será considerado não metilado).
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥70%.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade.

• Recebeu ressecção segura máxima (apenas biópsia permitida) e radioterapia concomitante com temozolomida:

  1. A colocação de pastilhas Gliadel no momento da ressecção cirúrgica é permitida.
  2. Qualquer tratamento adicional direcionado ao GBM será considerado excludente.
  3. A dose mínima para radioterapia concomitante é de 40 Gy.
• Candidato para terapia adjuvante de alta dose de temozolomida e Optune.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  1. CAN ≥ 1.500/mcL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (a transfusão é permitida)
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina por Cockcroft-Gault ≥ 60 mL/min para pacientes com creatinina sérica > 1,5 x IULN
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN OU bilirrubina direta ≤ IULN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• As participantes em idade reprodutiva devem usar métodos contraceptivos eficazes:

  • As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz para evitar a gravidez durante todo o estudo e por pelo menos 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo para minimizar o risco de gravidez. Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser avisadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os possíveis fatores de risco para uma gravidez não intencional. Consulte o Apêndice D para obter orientações sobre métodos anticoncepcionais altamente eficazes.
  • WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:
  • Amenorréia que durou ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
  • Para mulheres com períodos menstruais irregulares que estão fazendo terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) superior a 35 mIU/mL.
  • Homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, preservativos, vasectomia) durante o estudo e devem evitar conceber crianças por 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• Capacidade do paciente ou seu representante legalmente autorizado (LAR) para entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB
• Dose de esteroide equivalente à dose de dexametasona ≤ 4mg ao dia no momento do início do tratamento adjuvante
• A data de início do tratamento com Optune e temozolomida será de pelo menos 4 semanas, mas não mais de 6 semanas a partir da última dose de temozolomida ou radioterapia concomitante. Embora o Optune e a temozolomida devam ser iniciados simultaneamente, isso não é necessário, desde que ambos sejam iniciados dentro desse período

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com agentes antiangiogênicos, incluindo bevacizumabe.
• História de outra malignidade que, na estimativa do oncologista primário, tem um risco maior de recorrência ou morte do que o câncer relacionado ao estudo no momento da participação no estudo.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação).
• Doença progressiva (de acordo com os critérios RANO). A imagem avançada é permitida para investigar mais a suspeita de pseudoprogressão, se considerada necessária.
• Participar ativamente de outro estudo de tratamento clínico destinado a tratar o GBM.
• Gliomas multifocais definidos como tumores distintos que não possuem sinal T2/FLAIR sobreposto.
• Presença de metástases leptomeníngeas.
• Marcapasso implantado, shunts programáveis, desfibrilador, estimulador cerebral profundo, outros dispositivos eletrônicos implantados no cérebro ou arritmias clinicamente significativas documentadas.
• O tumor localiza-se inteiramente na região infratentorial.
• Histórico de reações de hipersensibilidade ou alergias a hidrogéis e/ou compostos de composição química ou biológica semelhante a Temozolomida e Pembrolizumabe.
• Dose de esteróide equivalente a > 4 mg de dexametasona no momento do início da terapia adjuvante.
• História de imunodeficiência ou está recebendo qualquer forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental (com exceção de dexametasona diária ≤ 4 mg).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• História de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
• Grávida e/ou lactante. O paciente deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a entrada no estudo.
• Mulheres ou homens com potencial para engravidar que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• Infecção ativa conhecida por hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] detectado).
• História conhecida de tuberculose ativa (bacilo da tuberculose).
• História conhecida de HIV (anticorpos HIV 1/2).