Undersøgelse, der tester sikkerheden og effektiviteten af ​​adjuverende Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus Pembrolizumab hos patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftelse af glioblastom, WHO Grad IV (GBM-varianter er tilladt; Lavere grad af gliomer, der er blevet transformeret til GBM, vil blive betragtet som nydiagnosticeret GBM, hvis den lavere grad af tumor ikke tidligere er behandlet, og standardbehandlingen for GBM, herunder stråling og temozolomid er nu planlagt).
• MGMT-methyleringsstatus, hvis tilgængelig (ubestemt methyleringsstatus vil blive betragtet som umethyleret).
• Karnofsky ydeevnestatus (KPS) ≥70%.
• Patienter skal være mindst 18 år.

• Modtaget maksimal sikker resektion (kun biopsi tilladt) og strålebehandling samtidig med temozolomid:

  1. Placering af gliadelwafere på tidspunktet for kirurgisk resektion er tilladt.
  2. Enhver yderligere behandling rettet mod GBM vil blive betragtet som ekskluderende.
  3. Minimumsdosis for samtidig strålebehandling er 40 Gy.
• Kandidat til adjuverende højdosis temozolomid- og Optune-behandling.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  1. ANC ≥ 1.500/mcL
  2. Blodplader ≥ 100.000/mcL
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (transfusion er tilladt)
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance med Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min til patienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
  5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x IULN ELLER direkte bilirubin ≤ IULN for patienter med total bilirubin > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Deltagere i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention:

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for at minimere risikoen for graviditet. Inden tilmelding til studiet skal kvinder i den fødedygtige alder informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet. Se appendiks D for vejledning om højeffektive præventionsmetoder.
  • WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået en vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:
  • Amenoré, der har varet i ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
  • For kvinder med uregelmæssige menstruationer, som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mere end 35 mIU/ml.
  • Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge lægegodkendte præventionsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) under hele undersøgelsen og bør undgå at blive gravide i 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patientens eller deres lovligt autoriserede repræsentants (LAR) evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB godkendt skriftligt informeret samtykkedokument
• Steroiddosis svarende til dexamethasondosis på ≤ 4 mg dagligt på tidspunktet for start af adjuverende behandling
• Optune- og temozolomidbehandlingens startdato vil være mindst 4 uger, men ikke mere end 6 uger fra den sidste af sidste dosis af samtidig temozolomid eller strålebehandling. Selvom Optune og temozolomide skal startes samtidigt, er det ikke nødvendigt, så længe begge startes inden for denne tidsramme

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med anti-angiogene midler, herunder bevacizumab.
• Anamnese med anden malignitet, der efter den primære onkologs vurdering har en højere risiko for tilbagefald eller død end den undersøgelsesrelaterede cancer på tidspunktet for undersøgelsens deltagelse.
• Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
• Progressiv sygdom (ifølge RANO-kriterier). Avanceret billeddannelse er tilladt for yderligere at undersøge formodet pseudoprogression, hvis det skønnes nødvendigt.
• Deltager aktivt i et andet klinisk behandlingsforsøg beregnet til at behandle GBM.
• Multifokale gliomer defineret som distinkte tumorer, der ikke har overlappende T2/FLAIR-signal.
• Tilstedeværelse af leptomeningeale metastaser.
• Implanteret pacemaker, programmerbare shunts, defibrillator, dyb hjernestimulator, andre implanterede elektroniske enheder i hjernen eller dokumenterede klinisk signifikante arytmier.
• Tumor er helt lokaliseret i den infra-tentoriale region.
• Anamnese med overfølsomhedsreaktioner eller allergi over for hydrogeler og/eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Temozolomide og Pembrolizumab.
• Steroiddosis svarende til > 4 mg dexamethason på tidspunktet for start af adjuverende behandling.
• Anamnese med immundefekt eller får nogen form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (med undtagelse af daglig dexamethason ≤ 4 mg).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
• Gravid og/eller ammende. Patienten skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter undersøgelsens start.
• Kvinder eller mænd i den fødedygtige alder, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
• Kendt historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Kendt historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).