Estudio que prueba la seguridad y eficacia del adyuvante temozolomida más TTFields (Optune®) más pembrolizumab en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de glioblastoma, grado IV de la OMS (se permiten variantes de GBM; los gliomas de grado inferior que se han transformado en GBM se considerarán GBM recién diagnosticados si el tumor de grado inferior no se trató previamente, y el tratamiento estándar para GBM incluye radiación y temozolomida ahora está planeado).
• Estado de metilación de MGMT si está disponible (el estado de metilación indeterminado se considerará no metilado).
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70%.
• Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.

• Recibió resección máxima segura (solo se permite biopsia) y radioterapia concomitante con temozolomida:

  1. Se permite la colocación de obleas de Gliadel en el momento de la resección quirúrgica.
  2. Cualquier tratamiento adicional dirigido a GBM se considerará excluyente.
  3. La dosis mínima para la radioterapia concomitante es de 40 Gy.
• Candidato para terapia adyuvante con dosis altas de temozolomida y Optune.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  1. RAN ≥ 1500/mcL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (se permite la transfusión)
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN O aclaramiento de creatinina por Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min para pacientes con creatinina sérica > 1,5 x IULN
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN O bilirrubina directa ≤ IULN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x NIU

• Las participantes en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. Antes de inscribirse en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Consulte el Apéndice D para obtener orientación sobre métodos anticonceptivos altamente efectivos.
  • WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:
  • Amenorrea que ha durado ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
  • Para mujeres con períodos menstruales irregulares que están tomando terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) superior a 35 mUI/mL.
  • Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir niños durante las 24 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Capacidad del paciente o su representante legalmente autorizado (LAR) para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB
• Dosis de esteroides equivalente a la dosis de dexametasona ≤ 4 mg diarios en el momento de iniciar el tratamiento adyuvante
• La fecha de inicio del tratamiento con Optune y temozolomida será al menos 4 semanas, pero no más de 6 semanas a partir de la última dosis concomitante de temozolomida o radioterapia. Aunque Optune y temozolomida deben iniciarse simultáneamente, no es necesario siempre que ambos se inicien dentro de este período de tiempo.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con agentes antiangiogénicos incluido bevacizumab.
• Historial de otra neoplasia maligna que, según la estimación del oncólogo principal, tenga un mayor riesgo de recurrencia o muerte que el cáncer relacionado con el estudio en el momento de la participación en el estudio.
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control).
• Enfermedad progresiva (según criterios RANO). Se permiten imágenes avanzadas para investigar más a fondo la sospecha de pseudoprogresión si se considera necesario.
• Participar activamente en otro ensayo de tratamiento clínico destinado a tratar GBM.
• Los gliomas multifocales se definen como tumores distintos que no tienen una señal T2/FLAIR superpuesta.
• Presencia de metástasis leptomeníngeas.
• Marcapasos implantado, derivaciones programables, desfibrilador, estimulador cerebral profundo, otros dispositivos electrónicos implantados en el cerebro o arritmias clínicamente significativas documentadas.
• El tumor se localiza en su totalidad en la región infratentorial.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad o alergias a hidrogeles y/o compuestos de composición química o biológica similar a Temozolomida y Pembrolizumab.
• Dosis de esteroide equivalente a > 4 mg de dexametasona al momento de iniciar la terapia adyuvante.
• Antecedentes de inmunodeficiencia o está recibiendo cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (con la excepción de dexametasona diaria ≤ 4 mg).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. La paciente debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al ingreso al estudio.
• Mujeres o hombres en edad fértil que no quieran o no puedan usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y durante al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Infección conocida por hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis).
• Antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH 1/2).