Studie testující bezpečnost a účinnost adjuvans Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus Pembrolizumab u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení glioblastomu, WHO stupeň IV (varianty GBM jsou povoleny; gliomy nižšího stupně, které byly transformovány na GBM, budou považovány za nově diagnostikovaný GBM, pokud nádor nižšího stupně nebyl dříve léčen, a standardní léčba GBM včetně ozařování a temozolomidu je nyní v plánu).
• Stav methylace MGMT, pokud je k dispozici (neurčitý stav methylace bude považován za nemethylovaný).
• Karnofsky výkonnostní stav (KPS) ≥70 %.
• Pacienti musí být starší 18 let.

• Přijatá maximálně bezpečná resekce (povolena pouze biopsie) a radioterapie současně s temozolomidem:

  1. Umístění gliadelových destiček v době chirurgické resekce je povoleno.
  2. Jakákoli další léčba zaměřená na GBM bude považována za vylučující.
  3. Minimální dávka pro konkomitantní radioterapii je 40 Gy.
• Kandidát na adjuvantní léčbu vysokými dávkami temozolomidu a Optune.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  1. ANC ≥ 1 500/mcl
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l (transfuze je povolena)
  4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaulta ≥ 60 ml/min u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 x IULN
  5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN NEBO přímý bilirubin ≤ IULN u pacientů s celkovým bilirubinem > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Účastníci v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu nejméně 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku, aby se minimalizovalo riziko těhotenství. Před zařazením do studie musí být ženy ve fertilním věku upozorněny na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Pokyny k vysoce účinným metodám antikoncepce naleznete v příloze D.
  • WOCBP zahrnuje každou ženu, která prodělala menarche a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo ooforektomii) nebo která není po menopauze. Postmenopauza je definována jako:
  • Amenorea, která trvá ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
  • U žen s nepravidelnou menstruací, které užívají hormonální substituční terapii (HRT), dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru vyšší než 35 mIU/ml.
  • Muži s partnerkami ve fertilním věku musí během studie souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních metod (např. abstinence, kondomů, vasektomie) a měli by se vyhýbat početí dětí po dobu 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• Schopnost pacienta nebo jeho zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat IRB schválený písemný informovaný souhlas
• Steroidní dávka ekvivalentní dávce dexamethasonu ≤ 4 mg denně v době zahájení adjuvantní léčby
• Datum zahájení léčby přípravkem Optune a temozolomidem bude nejméně 4 týdny, ale ne více než 6 týdnů od poslední dávky souběžně podávaného temozolomidu nebo radioterapie. Ačkoli Optune a temozolomid by měly být zahájeny současně, není to nutné, pokud jsou oba zahájeny v tomto časovém rámci

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba antiangiogenními látkami včetně bevacizumabu.
• Anamnéza jiné malignity, která má podle odhadu primárního onkologa vyšší riziko recidivy nebo úmrtí než rakovina související se studií v době účasti ve studii.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickou protilátkou proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů).
• Progresivní onemocnění (podle kritérií RANO). Pokročilé zobrazování je povoleno k dalšímu vyšetření podezření na pseudoprogresi, pokud je to považováno za nutné.
• Aktivně se účastní další klinické studie zaměřené na léčbu GBM.
• Multifokální gliomy definované jako odlišné nádory, které nemají překrývající se signál T2/FLAIR.
• Přítomnost leptomeningeálních metastáz.
• Implantovaný kardiostimulátor, programovatelné zkraty, defibrilátor, hluboký mozkový stimulátor, jiná implantovaná elektronická zařízení v mozku nebo dokumentované klinicky významné arytmie.
• Nádor je zcela lokalizován v infratentoriální oblasti.
• Anamnéza reakcí přecitlivělosti nebo alergií na hydrogely a/nebo sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako temozolomid a pembrolizumab.
• Dávka steroidu odpovídající > 4 mg dexamethasonu v době zahájení adjuvantní léčby.
• Imunodeficience v anamnéze nebo užívání jakékoli formy imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby (s výjimkou denní dávky dexametazonu ≤ 4 mg).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu během posledních 2 let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
• Těhotné a/nebo kojící. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od vstupu do studie.
• Ženy nebo muži ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a po dobu alespoň 24 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
• Známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní HBsAg) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Známá anamnéza aktivní TBC (bacillus tuberculosis).
• Známá anamnéza HIV (HIV 1/2 protilátky).