Studie zur Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von adjuvantem Temozolomid plus TTFields (Optune®) plus Pembrolizumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Einschlusskriterien:

• Histologische Bestätigung eines Glioblastoms, WHO-Grad IV (GBM-Varianten sind zulässig; Gliome niedrigeren Grades, die in GBM umgewandelt wurden, werden als neu diagnostiziertes GBM betrachtet, wenn der niedriggradige Tumor nicht zuvor behandelt wurde, und als Standardbehandlung für GBM, einschließlich Bestrahlung und Temozolomid ist jetzt geplant).
• MGMT-Methylierungsstatus, falls verfügbar (unbestimmter Methylierungsstatus wird als nicht methyliert betrachtet).
• Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥70 %.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

• Maximal sichere Resektion (nur Biopsie erlaubt) und Strahlentherapie gleichzeitig mit Temozolomid:

  1. Die Platzierung von Gliadel-Wafern zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion ist zulässig.
  2. Jede zusätzliche Behandlung, die auf GBM gerichtet ist, gilt als Ausschluss.
  3. Die Mindestdosis für eine begleitende Strahlentherapie beträgt 40 Gy.
• Kandidat für die adjuvante hochdosierte Temozolomid- und Optune-Therapie.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  1. ANC ≥ 1.500/μl
  2. Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Transfusion ist erlaubt)
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min für Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 x IULN
  5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x IULN ODER direktes Bilirubin ≤ IULN bei Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütung anwenden:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden. Siehe Anhang D für Hinweise zu hochwirksamen Verhütungsmethoden.
  • WOCBP umfasst jede Frau, die Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:
  • Amenorrhoe, die ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache andauert, oder
  • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von mehr als 35 mIU/ml.
  • Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) anzuwenden, und sollten es vermeiden, Kinder für 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu zeugen.
• Fähigkeit des Patienten oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen
• Steroiddosis entsprechend einer Dexamethasondosis von ≤ 4 mg täglich zum Zeitpunkt des Beginns der adjuvanten Behandlung
• Der Beginn der Behandlung mit Optune und Temozolomid liegt mindestens 4 Wochen, aber nicht mehr als 6 Wochen nach der letzten Dosis der begleitenden Temozolomid- oder Strahlentherapie. Obwohl Optune und Temozolomid gleichzeitig begonnen werden sollten, ist dies nicht erforderlich, solange beide innerhalb dieses Zeitrahmens begonnen werden

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit antiangiogenen Mitteln einschließlich Bevacizumab.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die nach Einschätzung des primären Onkologen ein höheres Rezidiv- oder Todesrisiko aufweisen als der studienbedingte Krebs zum Zeitpunkt der Studienteilnahme.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielt).
• Progressive Erkrankung (nach RANO-Kriterien). Erweiterte Bildgebung ist erlaubt, um eine vermutete Pseudoprogression weiter zu untersuchen, wenn dies als notwendig erachtet wird.
• Aktive Teilnahme an einer anderen klinischen Behandlungsstudie zur Behandlung von GBM.
• Multifokale Gliome sind definiert als unterschiedliche Tumore, die kein überlappendes T2/FLAIR-Signal haben.
• Vorhandensein von leptomeningealen Metastasen.
• Implantierter Schrittmacher, programmierbare Shunts, Defibrillator, Tiefenhirnstimulator, andere implantierte elektronische Geräte im Gehirn oder dokumentierte klinisch signifikante Arrhythmien.
• Der Tumor ist vollständig in der infratentoriellen Region lokalisiert.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Allergien gegen Hydrogele und / oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temozolomid und Pembrolizumab.
• Steroiddosis entsprechend > 4 mg Dexamethason zum Zeitpunkt des Beginns der adjuvanten Therapie.
• Immunschwäche in der Anamnese oder erhält irgendeine Form von immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (mit Ausnahme von täglich Dexamethason ≤ 4 mg).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Hypertonie oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Der Patient muss innerhalb von 72 Stunden nach Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen oder Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen)-Infektion.
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).
• Bekannte Vorgeschichte von HIV (HIV 1/2-Antikörper).