Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność adiuwantu Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus Pembrolizumab u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzenie histologiczne glejaka wielopostaciowego, stopnia IV wg WHO (warianty GBM są dozwolone; glejaki niższego stopnia, które zostały przekształcone w GBM będą uważane za nowo rozpoznane GBM, jeśli guz niższego stopnia nie był wcześniej leczony, a standardowe leczenie GBM obejmuje radioterapię i temozolomid jest obecnie planowane).
• Status metylacji MGMT, jeśli jest dostępny (nieokreślony status metylacji zostanie uznany za niemetylowany).
• Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat.

• Otrzymano maksymalną bezpieczną resekcję (dozwolona tylko biopsja) i radioterapię towarzyszącą temozolomidowi:

  1. Dozwolone jest umieszczenie płytek Gliadel w czasie resekcji chirurgicznej.
  2. Każde dodatkowe leczenie skierowane na GBM będzie uważane za wykluczające.
  3. Minimalna dawka do jednoczesnej radioterapii wynosi 40 Gy.
• Kandydat do adiuwantowej terapii temozolomidem w dużych dawkach i Optune.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  1. ANC ≥ 1500/ml
  2. Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l (dozwolona transfuzja)
  4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB klirens kreatyniny w skali Cockcrofta-Gaulta ≥ 60 ml/min u pacjentów z stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x IULN
  5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ IULN u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 x IULN
  6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i przez co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Patrz Załącznik D, aby uzyskać wskazówki dotyczące wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
  • WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub wycięcie jajników) lub która nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:
  • Brak miesiączki, który trwał przez ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
  • W przypadku kobiet z nieregularnymi miesiączkami, które stosują hormonalną terapię zastępczą (HTZ), udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy przekracza 35 mIU/ml.
  • Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji zatwierdzonych przez lekarza (np.
• Zdolność pacjenta lub jego prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia i chęci podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Dawka sterydu odpowiadająca dawce deksametazonu ≤ 4 mg na dobę w momencie rozpoczęcia leczenia uzupełniającego
• Data rozpoczęcia leczenia Optune i temozolomidem to co najmniej 4 tygodnie, ale nie więcej niż 6 tygodni od późniejszej z ostatnich dawek temozolomidu lub radioterapii. Chociaż Optune i temozolomid należy rozpocząć jednocześnie, nie jest to wymagane, o ile oba leki zostaną rozpoczęte w tym przedziale czasowym.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie lekami przeciwangiogennymi, w tym bewacyzumabem.
• Historia innego nowotworu złośliwego, który w ocenie głównego onkologa wiąże się z większym ryzykiem nawrotu lub zgonu niż rak związany z badaniem w czasie udziału w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
• Choroba postępująca (wg kryteriów RANO). Zaawansowane obrazowanie jest dozwolone w celu dalszego zbadania podejrzenia pseudoprogresji, jeśli zostanie to uznane za konieczne.
• Aktywny udział w innym badaniu klinicznym dotyczącym leczenia GBM.
• Wieloogniskowe glejaki zdefiniowane jako odrębne guzy, które nie mają nakładającego się sygnału T2/FLAIR.
• Obecność przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych.
• Wszczepiony rozrusznik serca, programowalne boczniki, defibrylator, głęboki stymulator mózgu, inne wszczepione urządzenia elektroniczne do mózgu lub udokumentowane klinicznie istotne zaburzenia rytmu.
• Guz jest w całości zlokalizowany w okolicy podnamiotowej.
• Historia reakcji nadwrażliwości lub alergii na hydrożele i (lub) związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do temozolomidu i pembrolizumabu.
• Dawka steroidu odpowiadająca > 4 mg deksametazonu w momencie rozpoczęcia leczenia uzupełniającego.
• Niedobór odporności w wywiadzie lub przyjmowanie jakiejkolwiek formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (z wyjątkiem dziennej dawki deksametazonu ≤ 4 mg).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca, niekontrolowane nadciśnienie lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania.
• Kobiety lub mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Znana historia aktywnej gruźlicy (bacillus tuberculosis).
• Znana historia HIV (przeciwciała HIV 1/2).