Исследование по проверке безопасности и эффективности адъювантной терапии темозоломидом плюс TTFields (Optune®) плюс пембролизумаб у пациентов с недавно диагностированной глиобластомой (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение глиобластомы IV степени ВОЗ (варианты ГБМ разрешены; глиомы более низкой степени злокачественности, которые были преобразованы в ГБМ, будут считаться впервые диагностированной ГБМ, если опухоль более низкой степени злокачественности ранее не лечилась, и стандартное лечение ГБМ, включая облучение и темозоломид сейчас планируется).
• Статус метилирования MGMT, если он доступен (неопределенный статус метилирования будет считаться неметилированным).
• Функциональный статус Карновского (КПС) ≥70%.
• Возраст пациентов должен быть не менее 18 лет.

• Получили максимально безопасную резекцию (разрешена только биопсия) и лучевую терапию в сочетании с темозоломидом:

  1. Допускается установка глиадельных пластин во время хирургической резекции.
  2. Любое дополнительное лечение, направленное на GBM, будет считаться исключающим.
  3. Минимальная доза для сопутствующей лучевой терапии составляет 40 Гр.
• Кандидат на адъювантную терапию высокими дозами темозоломида и Optune.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.

• Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  1. АНК ≥ 1500/мкл
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (разрешено переливание)
  4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина по Кокрофту-Голту ≥ 60 мл/мин для пациентов с креатинином сыворотки > 1,5 x IULN
  5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ прямой билирубин ≤ IULN для пациентов с общим билирубином > 1,5 x IULN
  6. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Участницы детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию:

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение не менее 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы свести к минимуму риск беременности. Перед включением в исследование женщин детородного возраста необходимо проинформировать о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Обратитесь к Приложению D за руководством по высокоэффективным методам контрацепции.
  • WOCBP включает любую женщину, которая испытала менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или овариэктомия) или которая не находится в постменопаузе. Постменопауза определяется как:
  • Аменорея, продолжающаяся ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
  • Для женщин с нерегулярным менструальным циклом, принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ), документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови превышает 35 мМЕ/мл.
  • Мужчины с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одобренных врачом методов контрацепции (например, воздержание, презервативы, вазэктомия) на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия детей в течение 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Способность пациента или его законного представителя (LAR) понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия
• Доза стероидов эквивалентна дозе дексаметазона ≤ 4 мг в день на момент начала адъювантной терапии.
• Дата начала лечения Optune и темозоломидом будет составлять не менее 4 недель, но не более 6 недель от более поздней даты последней дозы сопутствующего темозоломида или лучевой терапии. Хотя Optune и темозоломид следует назначать одновременно, это не требуется, если оба начаты в течение этого периода времени.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение антиангиогенными агентами, включая бевацизумаб.
• История другого злокачественного новообразования, которое, по оценке основного онколога, имеет более высокий риск рецидива или смерти, чем рак, связанный с исследованием, на момент участия в исследовании.
• Предшествующее лечение антителами против PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 или против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
• Прогрессирующее заболевание (по критериям РАНО). Расширенная визуализация разрешена для дальнейшего исследования предполагаемого псевдопрогрессирования, если это будет сочтено необходимым.
• Активно участвует в другом клиническом испытании, направленном на лечение ГБМ.
• Мультифокальные глиомы определяются как отдельные опухоли, не имеющие перекрывающихся сигналов T2/FLAIR.
• Наличие лептоменингеальных метастазов.
• Имплантированный кардиостимулятор, программируемые шунты, дефибриллятор, глубокий стимулятор мозга, другие имплантированные в мозг электронные устройства или подтвержденные клинически значимые аритмии.
• Опухоль полностью располагается в инфратенториальной области.
• Реакции гиперчувствительности или аллергии на гидрогели и/или соединения, химический или биологический состав которых аналогичен темозоломиду и пембролизумабу в анамнезе.
• Доза стероидов эквивалентна > 4 мг дексаметазона на момент начала адъювантной терапии.
• Иммунодефицит в анамнезе или прием любой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения (за исключением суточной дозы дексаметазона ≤ 4 мг).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активное аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
• Беременные и/или кормящие грудью. Пациентка должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после включения в исследование.
• Женщины или мужчины детородного возраста, которые не желают или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Известный анамнез активного туберкулеза (бациллы туберкулеза).
• Известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2).