Onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van adjuvans temozolomide plus TTFields (Optune®) plus pembrolizumab bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Inclusiecriteria:

• Histologische bevestiging van glioblastoom, WHO-graad IV (GBM-varianten zijn toegestaan; gliomen van lagere graad die zijn getransformeerd naar GBM worden beschouwd als nieuw gediagnosticeerde GBM als de tumor van lagere graad niet eerder is behandeld, en de standaardbehandeling voor GBM inclusief bestraling en temozolomide is nu gepland).
• MGMT-methyleringsstatus indien beschikbaar (onbepaalde methyleringsstatus wordt als niet-gemethyleerd beschouwd).
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥70%.
• Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn.

• Maximaal veilige resectie ondergaan (alleen biopsie toegestaan) en radiotherapie gelijktijdig met temozolomide:

  1. Plaatsing van Gliadel-wafers op het moment van chirurgische resectie is toegestaan.
  2. Elke aanvullende behandeling gericht op GBM wordt als uitsluitend beschouwd.
  3. Minimale dosis voor gelijktijdige radiotherapie is 40 Gy.
• Kandidaat voor adjuvante hoge dosis temozolomide en Optune-therapie.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

• Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. ANC ≥ 1.500/ml
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dL of ≥ 5,6 mmol/L (transfusie is toegestaan)
  4. Serumcreatinine ≤ 1,5 x IULN OF creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min voor patiënten met serumcreatinine > 1,5 x IULN
  5. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN OF direct bilirubine ≤ IULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om het risico op zwangerschap te minimaliseren. Voorafgaand aan deelname aan de studie moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, worden geïnformeerd over het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan de studie en over de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap. Raadpleeg bijlage D voor richtlijnen over zeer effectieve anticonceptiemethoden.
  • WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:
  • Amenorroe die ≥ 12 opeenvolgende maanden heeft geduurd zonder andere oorzaak, of
  • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) van meer dan 35 mIE/ml.
  • Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van door artsen goedgekeurde anticonceptiemethoden (bijv. onthouding, condooms, vasectomie) tijdens het onderzoek en moeten gedurende 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel vermijden om kinderen te verwekken.
• Bekwaamheid van de patiënt of diens wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen
• Steroïdedosis gelijk aan dexamethasondosis van ≤ 4 mg per dag bij aanvang van de adjuvante behandeling
• De startdatum van de behandeling met Optune en temozolomide zal ten minste 4 weken maar niet meer dan 6 weken zijn vanaf de laatste dosis van gelijktijdige temozolomide of radiotherapie. Hoewel Optune en temozolomide gelijktijdig moeten worden gestart, is dit niet vereist zolang beide binnen dit tijdsbestek worden gestart

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met anti-angiogene middelen, waaronder bevacizumab.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die, naar de inschatting van de primaire oncoloog, een hoger risico op recidief of overlijden hebben dan de studiegerelateerde kanker op het moment van deelname aan de studie.
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een andere antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes).
• Progressieve ziekte (volgens RANO-criteria). Geavanceerde beeldvorming is toegestaan ​​om vermoedelijke pseudoprogressie verder te onderzoeken indien dit nodig wordt geacht.
• Actief deelnemen aan een andere klinische behandelingsstudie bedoeld om GBM te behandelen.
• Multifocale gliomen gedefinieerd als afzonderlijke tumoren die geen overlappend T2/FLAIR-signaal hebben.
• Aanwezigheid van leptomeningeale metastasen.
• Geïmplanteerde pacemaker, programmeerbare shunts, defibrillator, diepe hersenstimulator, andere geïmplanteerde elektronische apparaten in de hersenen of gedocumenteerde klinisch significante aritmieën.
• De tumor bevindt zich volledig in het infra-tentoriale gebied.
• Geschiedenis van overgevoeligheidsreacties of allergieën voor hydrogels en/of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Temozolomide en Pembrolizumab.
• Steroïdedosis gelijk aan > 4 mg dexamethason bij aanvang van adjuvante therapie.
• Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie of enige vorm van immunosuppressieve therapie krijgt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling (met uitzondering van dagelijkse dexamethason ≤ 4 mg).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
• Zwanger en/of borstvoeding. De patiënt moet binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Vrouwen of mannen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende actieve infectie met hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (bacillus tuberculose).
• Bekende geschiedenis van HIV (HIV 1/2 antilichamen).