Studie som testar säkerheten och effekten av adjuvans Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus Pembrolizumab hos patienter med nyligen diagnostiserat glioblastom (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av glioblastom, WHO Grad IV (GBM-varianter är tillåtna; Lägre grad av gliom som har transformerats till GBM kommer att betraktas som nydiagnostiserade GBM om den lägre tumören inte tidigare behandlats, och standardbehandlingen för GBM inklusive strålning och temozolomid är nu planerad).
• MGMT-metyleringsstatus om tillgänglig (obestämd metyleringsstatus kommer att betraktas som ometylerad).
• Karnofskys prestandastatus (KPS) ≥70 %.
• Patienterna måste vara minst 18 år gamla.

• Fick maximal säker resektion (endast biopsi tillåten) och strålbehandling samtidigt med temozolomid:

  1. Placering av gliadelskivor vid tidpunkten för kirurgisk resektion är tillåten.
  2. All ytterligare behandling riktad mot GBM kommer att betraktas som uteslutande.
  3. Minsta dos för samtidig strålbehandling är 40 Gy.
• Kandidat för adjuvant högdos temozolomid och Optune-terapi.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  1. ANC ≥ 1 500/mcL
  2. Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (transfusion är tillåten)
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance av Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min för patienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
  5. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x IULN ELLER direkt bilirubin ≤ IULN för patienter med totalt bilirubin > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• Deltagare i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel:

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en mycket effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i minst 24 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet för att minimera risken för graviditet. Innan studieregistrering påbörjas måste fertila kvinnor informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet. Se bilaga D för vägledning om högeffektiva preventivmetoder.
  • WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras som:
  • Amenorré som har varat i ≥ 12 månader i följd utan annan orsak, eller
  • För kvinnor med oregelbunden menstruation som tar hormonersättningsterapi (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum på mer än 35 mIU/ml.
  • Män med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda läkare-godkända preventivmetoder (t.ex. abstinens, kondomer, vasektomi) under hela studien och bör undvika att bli gravida barn under 24 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Förmåga hos patienten eller dennes lagligt auktoriserade representant (LAR) att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke
• Steroiddos motsvarande dexametasondos på ≤ 4 mg dagligen vid tidpunkten för start av adjuvansbehandling
• Startdatum för Optune och temozolomidbehandling kommer att vara minst 4 veckor men inte mer än 6 veckor från den senare av sista dosen av samtidig temozolomid eller strålbehandling. Även om Optune och temozolomide bör startas samtidigt, är det inte nödvändigt så länge som båda startas inom denna tidsram

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med anti-angiogena medel inklusive bevacizumab.
• Historik om annan malignitet som, enligt den primära onkologens bedömning, har en högre risk för återfall eller död än den studierelaterade cancern vid tidpunkten för studiedeltagandet.
• Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller kontrollpunktsvägar).
• Progressiv sjukdom (enligt RANO-kriterier). Avancerad bildbehandling tillåts för att ytterligare undersöka misstänkt pseudoprogression om det anses nödvändigt.
• Deltar aktivt i en annan klinisk behandlingsprövning avsedd att behandla GBM.
• Multifokala gliom definieras som distinkta tumörer som inte har överlappande T2/FLAIR-signal.
• Förekomst av leptomeningeala metastaser.
• Implanterad pacemaker, programmerbara shuntar, defibrillator, djup hjärnstimulator, andra implanterade elektroniska enheter i hjärnan eller dokumenterade kliniskt signifikanta arytmier.
• Tumören är helt och hållet lokaliserad i den infra-tentoriella regionen.
• Historik med överkänslighetsreaktioner eller allergier mot hydrogeler och/eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Temozolomide och Pembrolizumab.
• Steroiddos motsvarande > 4 mg dexametason vid tidpunkten för start av adjuvant behandling.
• Historik med immunbrist eller får någon form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen (med undantag för daglig dexametason ≤ 4 mg).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Historik med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
• Gravid och/eller ammar. Patienten måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar efter att studien påbörjats.
• Kvinnor eller män i fertil ålder som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel metod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 24 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg reactive) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion.
• Känd historia av aktiv TB (bacillus tuberculosis).
• Känd historia av HIV (HIV 1/2 antikroppar).