Studio che testa la sicurezza e l'efficacia degli adiuvanti Temozolomide Plus TTFields (Optune®) Plus Pembrolizumab in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di glioblastoma, grado IV dell'OMS (sono consentite varianti di GBM; i gliomi di grado inferiore che sono stati trasformati in GBM saranno considerati GBM di nuova diagnosi se il tumore di grado inferiore non è stato precedentemente trattato e il trattamento standard per GBM include radiazioni e temozolomide ora è pianificato).
• Stato di metilazione MGMT se disponibile (lo stato di metilazione indeterminato sarà considerato non metilato).
• Karnofsky performance status (KPS) ≥70%.
• I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.

• Ha ricevuto la massima resezione sicura (consentita solo biopsia) e radioterapia in concomitanza con temozolomide:

  1. È consentito il posizionamento dei wafer di Gliadel al momento della resezione chirurgica.
  2. Qualsiasi ulteriore trattamento rivolto a GBM sarà considerato escludente.
  3. La dose minima per la radioterapia concomitante è di 40 Gy.
• Candidato alla terapia adiuvante con alte dosi di temozolomide e Optune.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  1. CAN ≥ 1.500/mcL
  2. Piastrine ≥ 100.000/mcL
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (la trasfusione è consentita)
  4. Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault ≥ 60 mL/min per pazienti con creatinina sierica > 1,5 x IULN
  5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x IULN O bilirubina diretta ≤ IULN per pazienti con bilirubina totale > 1,5 x IULN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• I partecipanti in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Fare riferimento all'Appendice D per indicazioni sui metodi contraccettivi altamente efficaci.
  • I WOCBP includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia) o che non sia in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:
  • Amenorrea che è durata per ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
  • Per le donne con periodi mestruali irregolari che stanno assumendo la terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiore a 35 mIU/mL.
  • I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad es. astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Capacità del paziente o del suo rappresentante legalmente autorizzato (LAR) di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB
• Dose di steroidi equivalente alla dose di desametasone ≤ 4 mg al giorno al momento dell'inizio del trattamento adiuvante
• La data di inizio del trattamento con Optune e temozolomide sarà di almeno 4 settimane ma non superiore a 6 settimane dall'ultima dose di temozolomide o radioterapia concomitante. Sebbene Optune e temozolomide debbano essere avviati contemporaneamente, non è necessario se entrambi vengono avviati entro questo lasso di tempo

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con agenti anti-angiogenici incluso bevacizumab.
• Storia di altri tumori maligni che, secondo la stima dell'oncologo primario, presenta un rischio più elevato di recidiva o morte rispetto al tumore correlato allo studio al momento della partecipazione allo studio.
• Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo).
• Malattia progressiva (secondo i criteri RANO). L'imaging avanzato è autorizzato a indagare ulteriormente sulla sospetta pseudoprogressione, se ritenuto necessario.
• Partecipazione attiva a un altro studio di trattamento clinico destinato a trattare il GBM.
• Gliomi multifocali definiti come tumori distinti che non hanno segnale T2/FLAIR sovrapposto.
• Presenza di metastasi leptomeningee.
• Pacemaker impiantato, shunt programmabili, defibrillatore, stimolatore cerebrale profondo, altri dispositivi elettronici impiantati nel cervello o aritmie clinicamente significative documentate.
• Il tumore è interamente localizzato nella regione infratentoriale.
• Storia di reazioni di ipersensibilità o allergie a idrogel e/o composti di composizione chimica o biologica simile a Temozolomide e Pembrolizumab.
• Dose di steroidi equivalente a > 4 mg di desametasone al momento dell'inizio della terapia adiuvante.
• Storia di immunodeficienza o sta ricevendo qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova (ad eccezione del desametasone giornaliero ≤ 4 mg).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Gravidanza e/o allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'ingresso nello studio.
• Donne o uomini in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Infezione attiva nota da epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o da epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]).
• Storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
• Storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2).