研究测试辅助替莫唑胺加 TTFields (Optune®) 加 Pembrolizumab 在新诊断的胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性 (2-THE-TOP) (2-THE-TOP)

纳入标准：

• 胶质母细胞瘤的组织学确认，WHO IV 级（允许 GBM 变异；如果先前未治疗较低级别的肿瘤，并且 GBM 的标准治疗包括放疗和替莫唑胺，则已转化为 GBM 的较低级别胶质瘤将被视为新诊断的 GBM现在正在计划中）。
• MGMT 甲基化状态（如果可用）（不确定的甲基化状态将被视为未甲基化）。
• 卡诺夫斯基表现状态（KPS）≥70%。
• 患者必须年满 18 岁。

• 接受最大安全切除（仅允许活检）和放疗联合替莫唑胺：

  1. 允许在手术切除时放置 Gliadel 晶圆。
  2. 针对 GBM 的任何额外治疗都将被视为排他性治疗。
  3. 伴随放疗的最低剂量为 40 Gy。
• 辅助高剂量替莫唑胺和 Optune 疗法的候选者。
• 预期寿命至少3个月。

• 足够的骨髓和器官功能定义如下：

  1. 主动降噪 ≥ 1,500/微升
  2. 血小板 ≥ 100,000/mcL
  3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（允许输血）
  4. 对于血清肌酐 > 1.5 x IULN 的患者，血清肌酐≤ 1.5 x IULN 或 Cockcroft-Gault 的肌酐清除率≥ 60 mL/min
  5. 对于总胆红素 > 1.5 x IULN 的患者，血清总胆红素 ≤ 1.5 x IULN 或直接胆红素 ≤ IULN
  6. AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

• 育龄参与者必须使用有效的避孕措施：

  • 育龄妇女 (WOCBP) 必须在整个研究期间以及最后一剂研究药物后至少 24 周内使用高效避孕方法避免怀孕，以最大限度地降低怀孕风险。 在参加研究之前，必须告知有生育能力的女性在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在危险因素。 有关高效避孕方法的指导，请参阅附录 D。
  • WOCBP 包括任何经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为：
  • 在没有其他原因的情况下持续 ≥ 连续 12 个月的闭经，或
  • 对于月经不调且正在接受激素替代疗法 (HRT) 的女性，记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平大于 35 mIU/mL。
  • 有育龄女性伴侣的男性必须同意在整个研究过程中使用医生批准的避孕方法（例如，禁欲、避孕套、输精管结扎术），并且应避免在最后一剂研究药物后的 24 周内怀孕。
• 患者或其合法授权代表 (LAR) 理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书的能力
• 开始辅助治疗时类固醇剂量相当于每日≤4mg的地塞米松剂量
• Optune 和替莫唑胺治疗的开始日期至少为 4 周，但不超过 6 周，距离最后一次同时服用替莫唑胺或放疗的剂量较晚。 虽然 Optune 和替莫唑胺应该同时启动，但只要两者都在这个时间范围内启动就不需要

排除标准：

• 先前接受过包括贝伐珠单抗在内的抗血管生成药物治疗。
• 在参与研究时，根据主要肿瘤学家的估计，与研究相关的癌症相比，其他恶性肿瘤的复发或死亡风险更高。
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
• 进行性疾病（根据 RANO 标准）。 如果认为有必要，允许高级成像进一步调查疑似假性进展。
• 积极参与另一项旨在治疗 GBM 的临床治疗试验。
• 多灶性神经胶质瘤定义为不具有重叠 T2/FLAIR 信号的不同肿瘤。
• 存在软脑膜转移。
• 植入式起搏器、可编程分流器、除颤器、深部脑刺激器、大脑中的其他植入式电子设备，或有临床意义的心律失常记录。
• 肿瘤完全位于幕下区域。
• 对水凝胶和/或与替莫唑胺和派姆单抗具有相似化学或生物成分的化合物的超敏反应或过敏史。
• 在开始辅助治疗时类固醇剂量相当于> 4 mg地塞米松。
• 有免疫缺陷病史或在第一次试验治疗前 7 天内接受任何形式的免疫抑制治疗（每日地塞米松≤ 4 mg 除外）。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 需要类固醇或当前肺炎的（非感染性）肺炎病史。
• 怀孕和/或哺乳。 患者必须在进入研究后 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
• 不愿或不能在整个研究期间和最后一次研究药物给药后至少 24 周内使用可接受的方法避免怀孕的有生育能力的女性或男性。
• 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）感染。
• 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 已知的 HIV 病史（HIV 1/2 抗体）。