CD19/CD22 kiméra antigénreceptor (CAR) T-sejtek visszatérő vagy refrakter CD19/CD22-t expresszáló B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő gyermekekben és fiatal felnőttekben

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• Diagnózis

  • A betegnek B-sejtes ALL-ben (beleértve az ALL-transzformációval járó CML-t is) vagy limfómában kell szenvednie, és legalább egy standard kemoterápiás és egy mentési sémát követően relapszusos vagy refrakter betegségben kell szenvednie. Tekintettel a PI-re és az elsődleges onkológusra, nem állhatnak rendelkezésre alternatív gyógyító terápiák, és az alanyoknak vagy alkalmatlannak kell lenniük allogén őssejt-transzplantációra (SCT), elutasították az SCT-t, kiújultak az SCT után, vagy olyan betegségben kell szenvedniük, amely tiltja az SCT-t a vizsgálat során. a beiratkozás ideje. Az autológ SCT-n átesett betegek jogosultak, az allogén SCT-n átesett betegek pedig akkor, ha az egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett nincs bizonyítékuk a GVHD-re, és legalább 30 napig immunszuppresszív szerek nélkül éltek. A Philadelphia kromoszómában + ALL-ben szenvedő betegeknek korábban sikertelennek kell lenniük a tirozin-kináz inhibitor kezelésében.
  • A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a felvétel időpontjában, amely magában foglalhatja a betegség bármely bizonyítékát, beleértve az áramlási citometriával, citogenetikai vagy polimeráz láncreakció (PCR) elemzéssel kimutatott minimális reziduális betegséget. Azok számára, akiknél reinfúziót fontolgatnak, az újrainfúzió idején nincs szükség mérhető vagy értékelhető betegségre.

• CD22/CD19 kifejezés

  - A CD19 expresszióját a rosszindulatú sejtek több mint 15%-án kell kimutatni immunhisztokémiával, vagy több mint 90%-án áramlási citometriával. Az áramlási citometria vagy az immunhisztokémia alkalmazásának kiválasztását az határozza meg, hogy az egyes betegeknél melyik a legkönnyebben elérhető szövetminta. Általában immunhisztokémiát használnak a nyirokcsomó-biopsziákhoz, áramlási citometriát pedig perifériás vér- és csontvelőmintákhoz. CD22+ B-sejtes rosszindulatú daganatra van szükség, és a CD22 expressziós szintjeit dokumentálni kell, ha elérhető, de az expresszió meghatározott szintje nem alkalmassági követelmény; pozitívként vagy negatívként dokumentálható.

• Kor:

  -- 3 éves vagy annál nagyobb (és legalább 15 kg), és 39 évesnél fiatalabb vagy egyenlő a beiratkozáskor (3 évnél nagyobb vagy 39 évnél kisebb vagy annál kevesebb). MEGJEGYZÉS: Az egyes dóziscsoportok első betegének 18 éves vagy annál idősebbnek kell lennie.

• Klinikai teljesítmény

  -- Klinikai teljesítőképesség állapota: 16 évesnél idősebb betegek: Karnofsky 50%-nál nagyobb vagy egyenlő; 16 évesnél fiatalabb betegek: 50%-nál nagyobb vagy egyenlő Lansky-skála. A bénulás miatt járni nem tudó, de kerekesszékben álló alanyok a teljesítménypontszám kiszámítása szempontjából járóbetegnek minősülnek.

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • leukociták 750/mcL vagy annál nagyobb*
  • 50 000/mcL-nél nagyobb vagy egyenlő vérlemezkék*
  • az összbilirubin a normálérték felső határának 2-szeresénél vagy azzal egyenlő (kivéve a dokumentált Gilbert-kórban szenvedő betegek esetében a felső határérték 3-szorosa felett)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint a normál intézményi felső határ 10-szerese
  • kreatininszintje kisebb vagy egyenlő, mint az alábbi táblázatban felsorolt ​​életkori maximum

VAGY

• kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• Életkor: kevesebb vagy egyenlő, mint 5. Maximális szérum kreatinin (mg/dl): kevesebb vagy egyenlő, mint 0,8
• Életkor: 6 és kevesebb, mint 10. Maximális szérum kreatinin (mg/dl): kevesebb vagy egyenlő, mint 1,0

• Életkor: >10. Maximális szérum kreatinin (mg/dL): kisebb vagy egyenlő, mint 1,2

  * ha ezeket a citopéniákat a vizsgáló nem alapbetegségnek (pl. daganatellenes terápiával potenciálisan visszafordítható); A csontvelő-vizsgálatok eredményei alapján az alany nem zárható ki a 3-as fokozatnál nagyobb vagy azzal egyenlő pancytopenia miatt, ha azt betegség okozza.

  • A központi idegrendszeri betegségben szenvedő alanyok jogosultak a részvételre, a kizárási kritériumokban szereplő kivételekkel
  • Fogamzásgátlás:

• A fogamzóképes vagy apaképes betegeknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására ebbe a vizsgálatba való beiratkozásuk időpontjától kezdve, és az előkészítő kezelést követő négy hónapig.

  • Szívműködés: 45%-nál nagyobb vagy egyenlő bal kamrai ejekciós frakció vagy 28%-nál nagyobb vagy egyenlő frakciós rövidülés, és nincs klinikailag jelentős EKG-lelet
  • Tüdőfunkció
  • Kiindulási oxigéntelítettség >92% a szobalevegőn nyugalmi állapotban
  • A légúti tünetekkel küzdő betegek DLCO/korrigált értéke > 45%. Azoknál a gyermekeknél, akik nem tudnak együttműködni a PFT-k kezelésében, nyugalmi nehézlégzést vagy ismert kiegészítő oxigénigényt nem tapasztalhatnak.
  • Az alany, a szülő(k)/gondviselő(k), a jogilag meghatalmazott képviselő (LAR) vagy a tartós meghatalmazás (DPA) megértése és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• Visszatérő vagy refrakter MINDEN izolált herére korlátozódik.
• A radiológiailag kimutatott aktív központi idegrendszeri limfómában vagy izolált központi idegrendszeri betegségben szenvedő alanyok, akik alkalmasak végleges központi idegrendszeri sugárkezelésre, kizárásra kerülnek.
• Hiperleukocitózis (nagyobb vagy egyenlő, mint 50 000 blast/mikro L) vagy gyorsan progresszív betegség, amely a vizsgáló és a szponzor becslése szerint veszélyeztetné a vizsgálati terápia befejezésének képességét;
• A terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból, mert a vizsgált szerek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anyának a vizsgálati szerekkel való kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni.

• Az alanyok kizárásra kerülnek a következő előzetes terápiás kritériumok alapján:

  • Szisztémás kemoterápia, daganatellenes vizsgáló szerek vagy antitest alapú terápiák =

    --- Nincs időkorlát a korábbi intratekális kemoterápia, szteroidterápia, hidroxi-karbamid vagy ALL fenntartó típusú kemoterápia (vinkrisztin, 6-merkaptopurin, orális metotrexát vagy tirozin-kináz gátló Ph+ ALL-ben szenvedő betegek számára) esetén, feltéve, hogy az akut toxikus hatásokból felépülnek .

  • Sugárterápia =

    ---Nincs időkorlátozás a sugárkezelésnél, ha a kezelt csontvelő térfogata kevesebb, mint 10%, és az alany a sugárablakon kívül mérhető/értékelhető betegségben szenved.

  • Az aferezis előtti allogén őssejt-transzplantáció anamnézisében, amely megfelel a következő kritériumoknak:

    • Kevesebb, mint 100 nappal a transzplantáció után
    • Az aktív graft-verus-host betegség (GVHD) bizonyítéka
    • Immunszuppresszív szerek szedése az aferézist megelőző 30 napon belül
    • Kevesebb, mint 6 héttel a donor limfocita infúzió (DLI) után

  • Korábbi CAR-terápia vagy más adoptív sejtterápia az aferézis előtt, amely megfelel a következő kritériumoknak:

    • Kevesebb, mint 30 nappal az infúzió után
    • Keringő CAR T-sejtek (vagy genetikailag módosított sejtek) >5% áramlási citometriával a perifériás vérben.

• HIV/HBV/HCV fertőzés:

  • a. Szeropozitív HIV antitestekre. (A HIV-fertőzött betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A jövőben megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, amennyiben a vizsgálati eredmények hatásosságot mutatnak.)
  • b. Pozitív a Hepatitis B felszíni antigénre (HbsAG).
  • c. Az aktív hepatitis C bizonyítéka (kimutatható HCV RNS bizonyítja)
• Kontrollálatlan, tünetekkel járó, interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzést, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a pszichiátriai betegségeket vagy a szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy a PI véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentenek a téma;
• Második rosszindulatú daganat, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, kivéve, ha a daganatot legalább két évvel korábban gyógyító szándékkal kezelték, és az alany remisszióban van;
• Súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben, amely hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható, mint bármely, a vizsgálatban vagy a sejtek előállításában használt szernek.