CD19/CD22 Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) у детей и молодых людей с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями, экспрессирующими CD19/CD22

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Диагноз

  • Пациент должен иметь В-клеточный ОЛЛ (включая ХМЛ с трансформацией ОЛЛ) или лимфому и должен иметь рецидив или рефрактерное заболевание после как минимум одного стандартного режима химиотерапии и одного режима спасения. С точки зрения PI и главного онколога, не должно быть доступных альтернативных лечебных методов лечения, и субъекты должны быть либо неподходящими для аллогенной трансплантации стволовых клеток (ТСК), либо отказаться от ТСК, либо иметь рецидив после ТСК, либо иметь активность заболевания, которая запрещает ТСК на момент начала лечения. время зачисления. Пациенты, перенесшие аутологичную ТСК, будут иметь право на участие, а пациенты, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям включения, у них нет признаков РТПХ и они не принимали иммуносупрессивные препараты в течение как минимум 30 дней. Пациенты с филадельфийской хромосомой + ОЛЛ должны были ранее не получать ингибиторы тирозинкиназы.
  • Пациенты должны иметь измеримое или поддающееся оценке заболевание на момент включения, что может включать любые признаки заболевания, включая минимальную остаточную болезнь, обнаруженную с помощью проточной цитометрии, цитогенетики или анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для тех, кто рассматривается для реинфузии, во время реинфузии не требуется измеримое или оцениваемое заболевание.

• Экспрессия CD22/CD19

  - Экспрессия CD19 должна быть обнаружена более чем на 15% злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или более чем на 90% с помощью проточной цитометрии. Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого пациента. Как правило, иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов, проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови и костного мозга. Требуется злокачественное новообразование CD22+ В-клеток, и уровни экспрессии CD22 будут задокументированы, когда они будут доступны, но конкретный уровень экспрессии не является требованием приемлемости; это может быть задокументировано как положительное или отрицательное.

• Возраст:

  -- Возраст старше или равный 3 годам (и не менее 15 кг) и менее или равный 39 годам на момент зачисления (от старше или равный 3 годам до менее или равный 39 годам). ПРИМЕЧАНИЕ. Возраст первого пациента в каждой когорте дозы должен быть больше или равен 18 годам.

• Клиническая эффективность

  --Клинический статус: Пациенты старше или равные 16 лет: Karnofsky больше или равно 50%; Пациенты младше 16 лет: шкала Лански больше или равна 50%. Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в вертикальном положении в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей подсчета оценки эффективности.

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты больше или равны 750/мкл*
  • тромбоциты больше или равны 50 000/мкл*
  • общий билирубин меньше или равен 2 х ВГН (за исключением случаев с документально подтвержденной болезнью Жильбера > 3 х ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 10-кратному установленному верхнему пределу нормы
  • креатинин меньше или равен возрастному максимуму, указанному в таблице ниже

ИЛИ ЖЕ

• клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Возраст: менее или равный 5. Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): менее или равный 0,8
• Возраст: от 6 до менее или равного 10. Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): менее или равный 1,0

• Возраст: >10. Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): меньше или равно 1,2

  * если исследователь не считает, что эти цитопении связаны с основным заболеванием (т. потенциально обратимы при противоопухолевой терапии); Субъект не будет исключен из-за панцитопении выше или равной 3 степени, если она вызвана заболеванием на основании результатов исследований костного мозга.

  • Субъекты с заболеванием ЦНС подходят, за исключениями, указанными в критериях исключения.
  • Контрацепция:

• Пациенты с детородным или отцовским потенциалом должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после получения подготовительного режима.

  • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка больше или равна 45% или фракционное укорочение больше или равно 28% и отсутствие клинически значимых изменений на ЭКГ
  • Легочная функция
  • Исходное насыщение кислородом >92% на комнатном воздухе в состоянии покоя
  • Пациенты с респираторными симптомами должны иметь DLCO/скорректированный > 45%. Для детей, которые не могут сотрудничать для PFT, у них не должно быть одышки в покое или известной потребности в дополнительном кислороде.
  • Способность субъекта, родителя (родителей)/опекуна (опекунов), законно уполномоченного представителя (LAR) или долгосрочная доверенность (DPA) понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не имеют права на участие в исследовании:

• Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ ограничен изолированным яичком.
• Субъекты с радиологически выявленной активной лимфомой ЦНС или изолированным заболеванием ЦНС, которым показана окончательная направленная лучевая терапия ЦНС, будут исключены.
• Гиперлейкоцитоз (более или равный 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии;
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить.

• Субъекты будут исключены в связи со следующими критериями предшествующей терапии:

  • Системная химиотерапия, антинеопластические исследуемые агенты или терапия на основе антител =

    --- Нет ограничений по времени при предшествующей интратекальной химиотерапии, терапии стероидами, гидроксимочевиной или поддерживающей химиотерапией ОЛЛ (винкристин, 6-меркаптопурин, пероральный метотрексат или ингибитор тирозинкиназы для пациентов с Ph+ ОЛЛ) при условии выздоровления от любых острых токсических эффектов .

  • Лучевая терапия =

    --- Нет ограничений по времени при лучевой терапии, если объем обрабатываемого костного мозга составляет менее 10% и у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами окна облучения.

  • История аллогенной трансплантации стволовых клеток до афереза, которые соответствуют следующим критериям:

    • Менее 100 дней после трансплантации
    • Признаки активной болезни трансплантат-верус-хозяин (РТПХ)
    • Прием иммунодепрессантов в течение 30 дней до афереза
    • Менее 6 недель после инфузии донорских лимфоцитов (DLI)

  • История предшествующей терапии CAR или другой адоптивной клеточной терапии до афереза, которая соответствует следующим критериям:

    • Менее 30 дней после инфузии
    • Циркулирующие Т-клетки CAR (или генетически модифицированные клетки)> 5% по данным проточной цитометрии в периферической крови.

• ВИЧ/ВГВ/ВГС-инфекция:

  • а. Серопозитивный на антитела к ВИЧ. (Пациенты с ВИЧ подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию в будущем, если результаты исследований укажут на эффективность.)
  • б. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAG).
  • в. Признаки активного гепатита С (подтверждается обнаруживаемой РНК ВГС)
• Неконтролируемое, симптоматическое, интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, инфекцию, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или, по мнению ИП, представляют неприемлемый риск для предмет;
• Второе злокачественное новообразование, отличное от карциномы шейки матки in situ, за исключением случаев, когда опухоль лечили с лечебной целью не менее двух лет назад и субъект находится в состоянии ремиссии;
• Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности в анамнезе, связанная с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу, любым агентам, используемым в исследованиях или при производстве клеток.