CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celler hos barn och unga vuxna med återkommande eller refraktär CD19/CD22-uttryckande B-cellsmaligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Diagnos

  • Patienten måste ha en B-cells ALL (inklusive KML med ALL-transformation) eller lymfom och måste ha återfall eller refraktär sjukdom efter minst en vanlig kemoterapiregim och en räddningsregim. Med tanke på PI och den primära onkologen får det inte finnas några tillgängliga alternativa botande terapier och försökspersoner måste antingen vara olämpliga för allogen stamcellstransplantation (SCT), ha vägrat SCT, återkommit efter SCT eller ha sjukdomsaktivitet som förbjuder SCT vid tidpunkt för inskrivning. Patienter som har genomgått autolog SCT kommer att vara berättigade, och patienter som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om de, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, inte har några tecken på GVHD och har varit utan immunsuppressiva medel i minst 30 dagar. Patienter med Philadelphia-kromosom + ALL måste ha misslyckats med tidigare tyrosinkinashämmare.
  • Patienter måste ha en mätbar eller utvärderbar sjukdom vid tidpunkten för inskrivningen, vilket kan inkludera alla tecken på sjukdom, inklusive minimal kvarvarande sjukdom som upptäcks med flödescytometri, cytogenetik eller analys av polymeraskedjereaktion (PCR). För dem som övervägs för återinfusion krävs inte mätbar eller utvärderbar sjukdom vid tidpunkten för återinfusion.

• CD22/CD19-uttryck

  --CD19-uttryck måste detekteras på mer än 15 % av de maligna cellerna genom immunhistokemi eller mer än 90 % genom flödescytometri. Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet hos varje patient. I allmänhet kommer immunhistokemi att användas för lymfkörtelbiopsier, flödescytometri kommer att användas för perifert blod och benmärgsprover. CD22+ B-cellsmalignitet krävs och CD22-expressionsnivåer kommer att dokumenteras när de är tillgängliga, men en specifik expressionsnivå är inte ett behörighetskrav; det kan dokumenteras som positivt eller negativt.

• Ålder:

  --Större än eller lika med 3 års ålder (och minst 15 kg) och mindre än eller lika med 39 år vid tidpunkten för inskrivning (större än eller lika med 3 år till mindre än eller lika med 39 år). OBS: Den första patienten i varje doskohort måste vara äldre än eller lika med 18 år.

• Klinisk prestanda

  --Klinisk prestationsstatus: Patienter äldre än eller lika med 16 år: Karnofsky större än eller lika med 50 %; Patienter < 16 år: Lansky-skalan större än eller lika med 50 %. Försökspersoner som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter upprätt i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande för att beräkna prestationspoängen.

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter större än eller lika med 750/mcL*
  • trombocyter större än eller lika med 50 000/mcL*
  • totalt bilirubin mindre än eller lika med 2 X ULN (förutom i fallet med patienter med dokumenterad Gilberts sjukdom > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre än eller lika med 10 X institutionell övre normalgräns
  • kreatinin mindre än eller lika med maxvärdet för ålder som anges i tabellen nedan

ELLER

• kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Ålder: mindre än eller lika med 5. Maximun serumkreatinin (mg/dL): mindre än eller lika med 0,8
• Ålder: 6 till mindre än eller lika med 10. Maximalt serumkreatinin (mg/dL): mindre än eller lika med 1,0

• Ålder: >10. Maximalt serumkreatinin (mg/dL): mindre än eller lika med 1,2

  * om dessa cytopenier inte bedöms av utredaren bero på underliggande sjukdom (dvs. potentiellt reversibel med antineoplastisk terapi); En försöksperson kommer inte att uteslutas på grund av pancytopeni större än eller lika med grad 3 om det beror på sjukdom, baserat på resultat från benmärgsstudier.

  • Patienter med CNS-sjukdom är berättigade, med undantag som anges i uteslutningskriterierna
  • Preventivmedel:

• Patienter med barnfödande eller barnfaderpotential måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra månader efter att de fått den förberedande kuren.

  • Hjärtfunktion: Vänsterkammars ejektionsfraktion större än eller lika med 45 % eller fraktionerad förkortning större än eller lika med 28 %, och inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
  • Lungfunktion
  • Baslinje syremättnad >92 % på rumsluft i vila
  • Patienter med luftvägssymtom måste ha en DLCO/justerad > 45 %. För barn som inte kan samarbeta för PFT får de inte ha dyspné i vila eller känt behov av extra syre.
  • Subjektets förmåga, förälder/vårdnadshavare, juridiskt auktoriserad representant (LAR) eller varaktig fullmakt (DPA) att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i studien:

• Återkommande eller refraktär ALLT begränsat till isolerad testikel.
• Patienter med radiologiskt detekterat aktivt CNS-lymfom eller isolerad CNS-sjukdom som är berättigade till definitiv CNS-riktad strålbehandling kommer att exkluderas.
• Hyperleukocytos (större än eller lika med 50 000 blaster/mikro L) eller snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens och sponsorns uppskattning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin;
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen, bör amning avbrytas.

• Patienter kommer att exkluderas relaterade till följande tidigare terapikriterier:

  • Systemisk kemoterapi, antineoplastiska undersökningsmedel eller antikroppsbaserade terapier =

    ---Ingen tidsbegränsning med tidigare intratekal kemoterapi, steroidterapi, hydroxiurea eller ALL underhållskemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin, oral metotrexat eller en tyrosinkinashämmare för patienter med Ph+ ALL) förutsatt att det finns återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter .

  • Strålbehandling =

    ---Ingen tidsbegränsning med strålbehandling om volymen av benmärg som behandlas är mindre än 10% och patienten har mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålningsfönstret.

  • Historik av allogen stamcellstransplantation före aferes som uppfyller följande kriterier:

    • Mindre än 100 dagar efter transplantationen
    • Bevis på aktiv graft-verus-host disease (GVHD)
    • Intag av immunsuppressiva medel inom 30 dagar före aferes
    • Mindre än 6 veckor efter donatorlymfocytinfusion (DLI)

  • Historik med tidigare CAR-terapi eller andra adoptivcellterapier före aferes som uppfyller följande kriterier:

    • Mindre än 30 dagar efter infusion
    • Cirkulerande CAR T-celler (eller genetiskt modifierade celler) >5 % genom flödescytometri i perifert blod.

• HIV/HBV/HCV-infektion:

  • a. Seropositiv för HIV-antikropp. (Patienter med HIV löper ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi i framtiden om studieresultaten skulle tyda på effektivitet.)
  • b. Positivt för Hepatit B ytantigen (HbsAG).
  • c. Bevis för aktiv hepatis C (bevisas av detekterbart HCV RNA)
• Okontrollerad, symtomatisk, interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till infektion, kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller enligt PI skulle utgöra en oacceptabel risk för ämnet;
• Andra malignitet annan än in situ-karcinom i livmoderhalsen, såvida inte tumören har behandlats med kurativ avsikt minst två år tidigare och patienten är i remission;
• Historik om allvarlig, omedelbar överkänslighetsreaktion tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning till alla medel som används i studier eller vid tillverkning av cellerna.