Cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) CD19/CD22 chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires exprimant CD19/CD22

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Diagnostic

  • Le patient doit avoir une LAL à cellules B (y compris une LMC avec transformation ALL) ou un lymphome et doit avoir une maladie récidivante ou réfractaire après au moins un schéma de chimiothérapie standard et un schéma de sauvetage. De l'avis de l'IP et de l'oncologue principal, il ne doit pas y avoir de thérapies curatives alternatives disponibles et les sujets doivent être soit inéligibles à la greffe de cellules souches allogéniques (SCT), avoir refusé la SCT, récidiver après la SCT ou avoir une activité de la maladie qui interdit la SCT au moment de l'inscription. Les patients qui ont subi une SCT autologue seront éligibles, et les patients qui ont subi une SCT allogénique seront éligibles si, en plus de répondre aux autres critères d'éligibilité, ils ne présentent aucun signe de GVHD et ont été sans agents immunosuppresseurs pendant au moins 30 jours. Les patients atteints du chromosome Philadelphie + LAL doivent avoir déjà échoué à un inhibiteur de la tyrosine kinase.
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable au moment de l'inscription, ce qui peut inclure tout signe de maladie, y compris une maladie résiduelle minimale détectée par cytométrie en flux, cytogénétique ou analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Pour ceux qui sont envisagés pour des réinjections, une maladie mesurable ou évaluable n'est pas requise au moment de la réinjection.

• Expression CD22/CD19

  --L'expression de CD19 doit être détectée sur plus de 15 % des cellules malignes par immunohistochimie ou supérieure à 90 % par cytométrie en flux. Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque patient. En général, l'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques, la cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique et de moelle osseuse. Une malignité des lymphocytes B CD22+ est requise et les niveaux d'expression de CD22 seront documentés lorsqu'ils seront disponibles, mais un niveau d'expression spécifique n'est pas une condition d'éligibilité ; il peut être documenté comme positif ou négatif.

• Âge:

  --Agé supérieur ou égal à 3 ans (et au moins 15 kg) et inférieur ou égal à 39 ans au moment de l'inscription (supérieur ou égal à 3 ans à inférieur ou égal à 39 ans). REMARQUE : Le premier patient de chaque cohorte de doses doit être âgé de 18 ans ou plus.

• Performances cliniques

  --Statut de performance clinique : Patients âgés de 16 ans ou plus : Karnofsky supérieur ou égal à 50 % ; Patients < 16 ans : échelle de Lansky supérieure ou égale à 50 %. Les sujets qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins du calcul du score de performance.

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes supérieurs ou égaux à 750/mcL*
  • plaquettes supérieures ou égales à 50 000/mcL*
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 2 X LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert documentée > 3x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 10 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine inférieure ou égale au maximum pour l'âge indiqué dans le tableau ci-dessous

OU ALORS

• clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Âge : inférieur ou égal à 5 ans. Créatinine sérique maximale (mg/dL) : inférieure ou égale à 0,8
• Âge : 6 à moins ou égal à 10. Créatinine sérique maximale (mg/dL) : inférieure ou égale à 1,0

• Âge : >10. Créatinine sérique maximale (mg/dL) : inférieure ou égale à 1,2

  * si ces cytopénies ne sont pas jugées par l'investigateur comme étant dues à une maladie sous-jacente (c'est-à-dire potentiellement réversible avec un traitement anti-néoplasique); Un sujet ne sera pas exclu en raison d'une pancytopénie supérieure ou égale au grade 3 si elle est due à une maladie, sur la base des résultats d'études sur la moelle osseuse.

  • Les sujets atteints d'une maladie du SNC sont éligibles, avec des exceptions comme indiqué dans les critères d'exclusion
  • La contraception:

• Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et pendant quatre mois après avoir reçu le régime préparatoire.

  • Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 45 % ou raccourcissement fractionnaire supérieur ou égal à 28 %, et aucun résultat ECG cliniquement significatif
  • Fonction pulmonaire
  • Saturation en oxygène de base> 92% sur l'air ambiant au repos
  • Les patients présentant des symptômes respiratoires doivent avoir un DLCO/ajusté > 45 %. Pour les enfants qui sont incapables de coopérer pour les PFT, ils ne doivent pas avoir de dyspnée au repos ou avoir besoin d'oxygène supplémentaire.
  • Capacité du sujet, du (des) parent(s)/tuteur(s), du représentant légalement autorisé (LAR) ou de la procuration durable (DPA) à comprendre et à la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

• LAL récurrente ou réfractaire limitée à testiculaire isolée.
• Les sujets atteints d'un lymphome actif du SNC détecté radiologiquement ou d'une maladie isolée du SNC éligibles à une radiothérapie définitive dirigée sur le SNC seront exclus.
• Hyperleucocytose (supérieure ou égale à 50 000 blastes/micro L) ou maladie à évolution rapide qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, compromettrait la capacité à terminer le traitement de l'étude ;
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude ont un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les agents à l'étude, l'allaitement doit être interrompu.

• Les sujets seront exclus en fonction des critères de traitement antérieurs suivants :

  • Chimiothérapie systémique, agents expérimentaux antinéoplasiques ou thérapies à base d'anticorps =

    --- Aucune restriction de temps avec une chimiothérapie intrathécale antérieure, une corticothérapie, une hydroxyurée ou une chimiothérapie d'entretien de type LAL (vincristine, 6-mercaptopurine, méthotrexate oral ou un inhibiteur de la tyrosine kinase pour les patients atteints de LAL Ph+) à condition qu'il y ait récupération de tout effet toxique aigu .

  • Radiothérapie =

    ---Aucune restriction de temps avec la radiothérapie si le volume de moelle osseuse traité est inférieur à 10 % et que le sujet présente une maladie mesurable/évaluable en dehors de la fenêtre de rayonnement.

  • Antécédents de greffe allogénique de cellules souches avant l'aphérèse répondant aux critères suivants :

    • Moins de 100 jours après la greffe
    • Preuve de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
    • Prise d'agents immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant l'aphérèse
    • Moins de 6 semaines après la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI)

  • Antécédents de thérapie CAR ou d'autres thérapies cellulaires adoptives avant l'aphérèse qui répondent aux critères suivants :

    • Moins de 30 jours après la perfusion
    • Cellules CAR T circulantes (ou cellules génétiquement modifiées) > 5 % par cytométrie en flux dans le sang périphérique.

• Infection par le VIH/VHB/VHC :

  • une. Séropositif pour les anticorps anti-VIH. (Les patients séropositifs courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront menées à l'avenir chez des patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée si les résultats de l'étude indiquent une efficacité.)
  • b. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAG).
  • c. Preuve d'hépatite C active (mise en évidence par l'ARN du VHC détectable)
• Maladie intercurrente symptomatique non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection, une insuffisance cardiaque congestive, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ou, de l'avis du PI, poseraient un risque inacceptable pour l'objet;
• Deuxième tumeur maligne autre que le carcinome in situ du col de l'utérus, à moins que la tumeur n'ait été traitée à visée curative au moins deux ans auparavant et que le sujet soit en rémission ;
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité grave et immédiate attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à tout agent utilisé dans l'étude ou dans la fabrication des cellules.