Células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19/CD22 em crianças e adultos jovens com neoplasias de células B recorrentes ou refratárias que expressam CD19/CD22

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Diagnóstico

  • O paciente deve ter uma LLA de células B (incluindo LMC com transformação de LLA) ou linfoma e deve ter doença recidivante ou refratária após pelo menos um regime de quimioterapia padrão e um regime de resgate. Tendo em vista o PI e o oncologista principal, não deve haver terapias curativas alternativas disponíveis e os indivíduos devem ser inelegíveis para transplante alogênico de células-tronco (SCT), ter recusado o SCT, recorrer após o SCT ou ter atividade da doença que proíba o SCT no momento da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a SCT autólogo serão elegíveis e os pacientes que foram submetidos a SCT alogênico serão elegíveis se, além de preencherem outros critérios de elegibilidade, não apresentarem evidência de GVHD e estiverem sem agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias. Pacientes com cromossomo Filadélfia + ALL devem ter falhado o inibidor de tirosina quinase anterior.
  • Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável no momento da inscrição, o que pode incluir qualquer evidência de doença, incluindo doença residual mínima detectada por citometria de fluxo, citogenética ou análise de reação em cadeia da polimerase (PCR). Para aqueles que estão sendo considerados para reinfusões, a doença mensurável ou avaliável não é necessária no momento da reinfusão.

• Expressão CD22/CD19

  --A expressão de CD19 deve ser detectada em mais de 15% das células malignas por imuno-histoquímica ou em mais de 90% por citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada pela amostra de tecido mais facilmente disponível em cada paciente. Em geral, a imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos, a citometria de fluxo será usada para amostras de sangue periférico e medula óssea. A malignidade de células B CD22+ é necessária e os níveis de expressão de CD22 serão documentados quando disponíveis, mas um nível específico de expressão não é um requisito de elegibilidade; pode ser documentado como positivo ou negativo.

• Idade:

  --Maior ou igual a 3 anos (e no mínimo 15 kg) e menor ou igual a 39 anos no ato da inscrição (maior ou igual a 3 anos a menor ou igual a 39 anos). NOTA: O primeiro paciente em cada coorte de dose deve ser maior ou igual a 18 anos de idade.

• Desempenho Clínico

  --Status de desempenho clínico: Pacientes maiores ou iguais a 16 anos de idade: Karnofsky maior ou igual a 50%; Pacientes < 16 anos de idade: escala de Lansky maior ou igual a 50%. Os sujeitos que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão eretos em uma cadeira de rodas, serão considerados deambuladores para fins de cálculo do escore de desempenho.

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 750/mcL*
  • plaquetas maiores ou iguais a 50.000/mcL*
  • bilirrubina total menor ou igual a 2 X LSN (exceto no caso de indivíduos com doença de Gilbert documentada > 3x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 10 X limite superior institucional do normal
  • creatinina menor ou igual ao máximo para idade listado na tabela abaixo

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Idade: menor ou igual a 5. Creatinina sérica máxima (mg/dL): menor ou igual a 0,8
• Idade: 6 a menor ou igual a 10. Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): menor ou igual a 1,0

• Idade: >10. Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): menor ou igual a 1,2

  * se essas citopenias não forem julgadas pelo investigador como devidas a uma doença subjacente (ou seja, potencialmente reversíveis com terapia antineoplásica); Um indivíduo não será excluído devido a pancitopenia maior ou igual ao Grau 3 se for devido a doença, com base nos resultados dos estudos da medula óssea.

  • Indivíduos com doença do SNC são elegíveis, com exceções conforme observado nos critérios de exclusão
  • Contracepção:

• Os pacientes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro meses após receberem o regime preparatório.

  • Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 45% ou encurtamento fracional maior ou igual a 28%, e sem achados eletrocardiográficos clinicamente significativos
  • Função pulmonar
  • Saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente em repouso
  • Pacientes com sintomas respiratórios devem ter DLCO/ajustado > 45%. Para crianças que são incapazes de cooperar para PFTs, elas não devem ter dispnéia em repouso ou necessidade conhecida de oxigênio suplementar.
  • Capacidade do sujeito, pai(s)/responsável(is), Representante Legalmente Autorizado (LAR) ou Procuração Permanente (DPA) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participação no estudo:

• LLA recorrente ou refratária limitada a testículo isolado.
• Indivíduos com linfoma do SNC ativo detectado radiologicamente ou doença do SNC isolada que são elegíveis para terapia de radiação dirigida ao SNC definitiva serão excluídos.
• Hiperleucocitose (maior ou igual a 50.000 blastos/micro L) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo;
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada.

• Os indivíduos serão excluídos relacionados aos seguintes critérios de terapia prévia:

  • Quimioterapia sistêmica, agentes antineoplásicos em investigação ou terapias baseadas em anticorpos =

    ---Sem restrição de tempo com quimioterapia intratecal prévia, terapia com esteroides, hidroxiureia ou quimioterapia de manutenção de LLA (vincristina, 6-mercaptopurina, metotrexato oral ou um inibidor de tirosina quinase para pacientes com LLA Ph+) desde que haja recuperação de quaisquer efeitos tóxicos agudos .

  • Radioterapia =

    --- Sem restrição de tempo com radioterapia se o volume de medula óssea tratada for inferior a 10% e o indivíduo tiver doença mensurável/avaliável fora da janela de radiação.

  • Histórico de transplante alogênico de células-tronco antes da aférese que atenda aos seguintes critérios:

    • Menos de 100 dias após o transplante
    • Evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Tomando agentes imunossupressores nos 30 dias anteriores à aférese
    • Menos de 6 semanas após a infusão de linfócitos do doador (DLI)

  • Histórico de terapia CAR anterior ou outras terapias celulares adotivas antes da aférese que atendem aos seguintes critérios:

    • Menos de 30 dias após a infusão
    • Células CAR T circulantes (ou células geneticamente modificadas) > 5% por citometria de fluxo no sangue periférico.

• Infecção por HIV/HBV/HCV:

  • uma. Soropositivo para anticorpos anti-HIV. (Pacientes com HIV têm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada no futuro, caso os resultados do estudo indiquem eficácia.)
  • b. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAG).
  • c. Evidência de hepatite C ativa (evidenciada por HCV RNA detectável)
• Doença descontrolada, sintomática e intercorrente, incluindo, entre outras, infecção, insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou, na opinião do PI, representariam um risco inaceitável para o sujeito;
• Segunda malignidade diferente do carcinoma in situ do colo do útero, a menos que o tumor tenha sido tratado com intenção curativa pelo menos dois anos antes e o indivíduo esteja em remissão;
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a quaisquer agentes utilizados no estudo ou na fabricação das células.