CD19/CD22 chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverende of refractaire CD19/CD22 tot expressie brengende B-cel-maligniteiten

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Diagnose

  • De patiënt moet een B-cel ALL (inclusief CML met ALL-transformatie) of lymfoom hebben en moet een recidiverende of refractaire ziekte hebben na ten minste één standaard chemotherapieregime en één salvageregime. Met het oog op de PI en de eerstelijns-oncoloog mogen er geen alternatieve curatieve therapieën beschikbaar zijn en moeten proefpersonen ofwel niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie (SCT), SCT hebben geweigerd, recidieven na SCT, of ziekteactiviteit hebben die SCT verbiedt op de tijdstip van inschrijving. Patiënten die autologe SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking en patiënten die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, geen bewijs hebben van GVHD en gedurende ten minste 30 dagen geen immunosuppressiva hebben gehad. Bij patiënten met Philadelphia-chromosoom + ALL moet eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer hebben gefaald.
  • Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben op het moment van inschrijving, wat elk bewijs van ziekte kan omvatten, inclusief minimale resterende ziekte gedetecteerd door flowcytometrie, cytogenetica of polymerasekettingreactie (PCR) analyse. Voor degenen die in aanmerking komen voor herinfusie, is meetbare of evalueerbare ziekte niet vereist op het moment van herinfusie.

• CD22/CD19-expressie

  --CD19-expressie moet worden gedetecteerd op meer dan 15% van de kwaadaardige cellen door immunohistochemie of meer dan 90% door flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, wordt bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elke patiënt. Over het algemeen zal immunohistochemie worden gebruikt voor lymfeklierbiopten, flowcytometrie zal worden gebruikt voor monsters van perifeer bloed en beenmerg. Maligniteit van CD22+ B-cellen is vereist en CD22-expressieniveaus zullen worden gedocumenteerd indien beschikbaar, maar een specifiek expressieniveau is geen vereiste om in aanmerking te komen; het kan worden gedocumenteerd als positief of negatief.

• Leeftijd:

  -- Ouder dan of gelijk aan 3 jaar (en ten minste 15 kg) en jonger dan of gelijk aan 39 jaar op het moment van inschrijving (ouder dan of gelijk aan 3 jaar tot jonger dan of gelijk aan 39 jaar). OPMERKING: De eerste patiënt in elk dosiscohort moet ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar.

• Klinische prestaties

  --Klinische prestatiestatus: Patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar: Karnofsky groter dan of gelijk aan 50%; Patiënten < 16 jaar: Lansky-schaal groter dan of gelijk aan 50%. Proefpersonen die door verlamming niet kunnen lopen, maar rechtop in een rolstoel zitten, worden voor de berekening van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten groter dan of gelijk aan 750/mcl*
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 50.000/mcl*
  • totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 2 x ULN (behalve in het geval van proefpersonen met gedocumenteerde ziekte van Gilbert > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 10 X institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine lager dan of gelijk aan het maximum voor leeftijd vermeld in onderstaande tabel

OF

• creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Leeftijd: minder dan of gelijk aan 5. Maximale serumcreatinine (mg/dL): minder dan of gelijk aan 0,8
• Leeftijd: 6 tot minder dan of gelijk aan 10. Maximale serumcreatinine (mg/dL): minder dan of gelijk aan 1,0

• Leeftijd: >10. Maximale serumcreatinine (mg/dL): minder dan of gelijk aan 1,2

  * als deze cytopenieën door de onderzoeker niet worden toegeschreven aan een onderliggende ziekte (d.w.z. mogelijk reversibel met antineoplastische therapie); Een proefpersoon zal niet worden uitgesloten vanwege pancytopenie groter dan of gelijk aan graad 3 als het te wijten is aan een ziekte, op basis van de resultaten van beenmergonderzoeken.

  • Proefpersonen met CZS-ziekte komen in aanmerking, met uitzonderingen zoals vermeld in de uitsluitingscriteria
  • Anticonceptie:

• Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidende regime.

  • Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie groter dan of gelijk aan 45% of fractionele verkorting groter dan of gelijk aan 28%, en geen klinisch significante ECG-bevindingen
  • Longfunctie
  • Basislijn zuurstofverzadiging >92% op kamerlucht in rust
  • Patiënten met ademhalingssymptomen moeten een DLCO/aangepast > 45% hebben. Voor kinderen die niet in staat zijn om mee te werken voor PFT's: ze mogen geen kortademigheid hebben in rust of bekende behoefte aan aanvullende zuurstof.
  • Bekwaamheid van proefpersoon, ouder(s)/voogd(en), wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) of duurzame volmacht (DPA) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Recidiverend of refractair ALLES beperkt tot geïsoleerde testis.
• Proefpersonen met radiologisch gedetecteerd actief CZS-lymfoom of geïsoleerde CZS-ziekte die in aanmerking komen voor definitieve CZS-gerichte bestralingstherapie zullen worden uitgesloten.
• Hyperleukocytose (meer dan of gelijk aan 50.000 blasten/micro L) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen;
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de studiemiddelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt.

• Proefpersonen zullen worden uitgesloten in verband met de volgende eerdere therapiecriteria:

  • Systemische chemotherapie, antineoplastische onderzoeksmiddelen of op antilichamen gebaseerde therapieën =

    --- Geen tijdsbeperking met eerdere intrathecale chemotherapie, steroïdentherapie, hydroxyurea of ​​ALL-onderhoudstype chemotherapie (vincristine, 6-mercaptopurine, oraal methotrexaat of een tyrosinekinaseremmer voor patiënten met Ph+ ALL) op voorwaarde dat er herstel is van eventuele acute toxische effecten .

  • Bestralingstherapie =

    --- Geen tijdsbeperking bij bestralingstherapie als het volume van het behandelde beenmerg minder is dan 10% en de proefpersoon een meetbare/evalueerbare ziekte heeft buiten het bestralingsvenster.

  • Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie voorafgaand aan aferese die aan de volgende criteria voldoet:

    • Minder dan 100 dagen na transplantatie
    • Bewijs van actieve graft-verus-hostziekte (GVHD)
    • Inname van immunosuppressiva binnen 30 dagen voorafgaand aan aferese
    • Minder dan 6 weken na infusie van donorlymfocyten (DLI)

  • Geschiedenis van eerdere CAR-therapie of andere adoptieve celtherapieën voorafgaand aan aferese die aan de volgende criteria voldoen:

    • Minder dan 30 dagen na de infusie
    • Circulerende CAR T-cellen (of genetisch gemodificeerde cellen)> 5% door flowcytometrie in perifeer bloed.

• HIV/HBV/HCV-infectie:

  • a. Seropositief voor HIV-antilichaam. (Patiënten met hiv lopen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Geschikte studies zullen worden uitgevoerd bij patiënten die in de toekomst antiretrovirale combinatietherapie krijgen, als de onderzoeksresultaten wijzen op effectiviteit.)
  • b. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAG).
  • c. Bewijs van actieve hepatitis C (aangetoond door detecteerbaar HCV-RNA)
• Ongecontroleerde, symptomatische, bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot infectie, congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of naar de mening van de PI een onaanvaardbaar risico zouden vormen voor het onderwerp;
• Tweede maligniteit anders dan in situ cervixcarcinoom, tenzij de tumor ten minste twee jaar eerder curatief is behandeld en de patiënt in remissie is;
• Voorgeschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen die worden gebruikt in onderzoek of bij de vervaardiging van de cellen.