Komórki T CD19/CD22 chimerycznego receptora antygenu (CAR) u dzieci i młodych dorosłych z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami limfocytów B z ekspresją CD19/CD22

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Diagnoza

  • Pacjent musi mieć ALL z komórek B (w tym CML z transformacją ALL) lub chłoniaka i musi mieć nawrót lub oporną na leczenie chorobę po co najmniej jednym standardowym schemacie chemioterapii i jednym schemacie ratunkowym. Z punktu widzenia PI i głównego onkologa, nie może być dostępnych alternatywnych terapii leczniczych, a pacjenci muszą albo nie kwalifikować się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT), odmówić SCT, nawrót po SCT lub mieć aktywność choroby uniemożliwiającą SCT na czas rejestracji. Pacjenci, którzy przeszli autologiczną SCT, będą się kwalifikować, a pacjenci, którzy przeszli allogeniczną SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikujących, nie mają dowodów na GVHD i byli bez środków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni. Pacjenci z chromosomem Philadelphia + ALL muszą mieć wcześniejszy nieudany inhibitor kinazy tyrozynowej.
  • Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę w momencie rejestracji, co może obejmować wszelkie dowody choroby, w tym minimalną chorobę resztkową wykrytą za pomocą cytometrii przepływowej, cytogenetyki lub analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). W przypadku osób, u których rozważa się reinfuzję, mierzalna lub możliwa do oceny choroba nie jest wymagana w momencie reinfuzji.

• Ekspresja CD22/CD19

  -- Ekspresja CD19 musi być wykryta na ponad 15% złośliwych komórek za pomocą immunohistochemii lub na ponad 90% za pomocą cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, immunohistochemia będzie stosowana do biopsji węzłów chłonnych, a cytometria przepływowa do próbek krwi obwodowej i szpiku kostnego. Wymagany jest nowotwór złośliwy komórek B CD22+, a poziomy ekspresji CD22 zostaną udokumentowane, gdy będą dostępne, ale określony poziom ekspresji nie jest wymogiem kwalifikacyjnym; może być udokumentowana jako pozytywna lub negatywna.

• Wiek:

  -- Wiek co najmniej 3 lat (i co najmniej 15 kg) i mniej niż lub równo 39 lat w momencie rejestracji (od 3 lat lub mniej do 39 lat). UWAGA: Pierwszy pacjent w każdej kohorcie dawki musi mieć co najmniej 18 lat.

• Wydajność kliniczna

  -- Stan sprawności klinicznej: Pacjenci w wieku co najmniej 16 lat: Karnofsky co najmniej 50%; Pacjenci w wieku < 16 lat: skala Lansky'ego większa lub równa 50%. Osoby, które nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się w pozycji pionowej na wózku inwalidzkim, zostaną uznane za poruszające się na potrzeby obliczenia wyniku za wyniki.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • leukocyty większe lub równe 750/mcL*
  • płytki krwi większe lub równe 50 000/mcL*
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2 x GGN (z wyjątkiem osób z udokumentowaną chorobą Gilberta > 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejsze lub równe 10 X instytucjonalna górna granica normy
  • kreatynina mniejsza lub równa wartości maksymalnej dla wieku podanej w poniższej tabeli

LUB

• klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Wiek: mniejszy lub równy 5. Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mniejszy lub równy 0,8
• Wiek: od 6 do mniej niż lub równo 10. Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mniej niż lub równo 1,0

• Wiek: >10. Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): mniejsze lub równe 1,2

  * jeśli te cytopenie nie zostaną uznane przez badacza za spowodowane chorobą podstawową (tj. potencjalnie odwracalne za pomocą terapii przeciwnowotworowej); Pacjent nie zostanie wykluczony z powodu pancytopenii większej lub równej Stopniu 3, jeśli jest ona spowodowana chorobą, na podstawie wyników badań szpiku kostnego.

  • Pacjenci z chorobą OUN kwalifikują się, z wyjątkami podanymi w kryteriach wykluczenia
  • Zapobieganie ciąży:

• Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania kontroli urodzeń od momentu włączenia do tego badania i przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu przygotowawczego.

  • Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa 45% lub skrócenie frakcyjne większe lub równe 28% i brak klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG
  • Funkcja płuc
  • Wyjściowe nasycenie tlenem >92% w powietrzu pokojowym w stanie spoczynku
  • Pacjenci z objawami ze strony układu oddechowego muszą mieć DLCO/skorygowany > 45%. W przypadku dzieci, które nie są w stanie współpracować przy PFT, nie mogą mieć duszności spoczynkowej ani znanego zapotrzebowania na dodatkowy tlen.
  • Zdolność uczestnika, rodzica/opiekuna prawnego, prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) lub trwałego pełnomocnictwa (DPA) do zrozumienia i chęci podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

• Nawracająca lub oporna WSZYSTKO ograniczona do izolowanego jądra.
• Pacjenci z radiologicznie wykrytym czynnym chłoniakiem OUN lub izolowaną chorobą OUN, którzy kwalifikują się do definitywnej radioterapii ukierunkowanej na OUN, zostaną wykluczeni.
• Hiperleukocytoza (większa lub równa 50 000 blastów/mikro L) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii;
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane czynniki mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią.

• Pacjenci zostaną wykluczeni w związku z następującymi kryteriami wcześniejszej terapii:

  • Chemioterapia ogólnoustrojowa, badane środki przeciwnowotworowe lub terapie oparte na przeciwciałach =

    --- Brak ograniczeń czasowych w przypadku wcześniejszej chemioterapii dokanałowej, terapii sterydami, chemioterapii hydroksymocznikiem lub chemioterapii podtrzymującej typu ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna, doustny metotreksat lub inhibitor kinazy tyrozynowej u pacjentów z Ph+ ALL), pod warunkiem, że nastąpi wyleczenie wszelkich ostrych skutków toksycznych .

  • Radioterapia =

    --- Brak ograniczeń czasowych w przypadku radioterapii, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a pacjent ma mierzalną/możliwą do oceny chorobę poza oknem radioterapii.

  • Historia allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych przed aferezą, które spełniają następujące kryteria:

    • Mniej niż 100 dni po przeszczepie
    • Dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Przyjmowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 30 dni przed aferezą
    • Mniej niż 6 tygodni po infuzji limfocytów dawcy (DLI)

  • Historia wcześniejszej terapii CAR lub innych adopcyjnych terapii komórkowych przed aferezą, które spełniają następujące kryteria:

    • Mniej niż 30 dni po infuzji
    • Krążące limfocyty T CAR (lub komórki zmodyfikowane genetycznie) >5% według cytometrii przepływowej we krwi obwodowej.

• Zakażenie HIV/HBV/HCV:

  • a. Seropozytywny w kierunku przeciwciała HIV. (Pacjenci z HIV są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego. Odpowiednie badania zostaną podjęte w przyszłości u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli wyniki badań wykażą skuteczność).
  • b. Dodatni dla antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAG).
  • c. Dowody na aktywną żółtaczkę typu C (potwierdzone wykrywalnym HCV RNA)
• Niekontrolowana, objawowa, współistniejąca choroba, w tym między innymi infekcja, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub w opinii PI stanowiłyby niedopuszczalne ryzyko dla temat;
• Drugi nowotwór złośliwy inny niż rak in situ szyjki macicy, chyba że guz był leczony z zamiarem wyleczenia co najmniej dwa lata wcześniej i pacjentka jest w remisji;
• Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości przypisywanej związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do jakichkolwiek środków stosowanych w badaniu lub wytwarzaniu komórek.