CD19/CD22 kimære antigenreseptor (CAR) T-celler hos barn og unge voksne med tilbakevendende eller refraktære CD19/CD22-uttrykkende B-celle-maligniteter

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Diagnose

  • Pasienten må ha en B-celle ALL (inkludert KML med ALL-transformasjon) eller lymfom og må ha residiverende eller refraktær sykdom etter minst ett standard kjemoterapiregime og ett bergingsregime. Med tanke på PI og den primære onkologen, må det ikke være tilgjengelige alternative kurative terapier, og forsøkspersonene må enten ikke være kvalifisert for allogen stamcelletransplantasjon (SCT), ha nektet SCT, gjentatt etter SCT, eller ha sykdomsaktivitet som forbyr SCT ved tidspunkt for påmelding. Pasienter som har gjennomgått autolog SCT vil være kvalifisert, og pasienter som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis de, i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, ikke har bevis for GVHD og har vært uten immunsuppressive midler i minst 30 dager. Pasienter med Philadelphia-kromosom + ALL må ha sviktet tidligere tyrosinkinasehemmer.
  • Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom på registreringstidspunktet, som kan inkludere alle tegn på sykdom, inkludert minimal gjenværende sykdom påvist ved flowcytometri, cytogenetikk eller polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse. For de som vurderes for reinfusjon, er det ikke nødvendig med målbar eller evaluerbar sykdom på tidspunktet for reinfusjon.

• CD22/CD19 uttrykk

  --CD19-ekspresjon må påvises på mer enn 15 % av de ondartede cellene ved immunhistokjemi eller mer enn 90 % ved flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hver enkelt pasient. Generelt vil immunhistokjemi bli brukt for lymfeknutebiopsier, flowcytometri vil bli brukt for perifert blod og benmargsprøver. CD22+ B-celle malignitet er nødvendig og CD22-ekspresjonsnivåer vil bli dokumentert når tilgjengelig, men et spesifikt ekspresjonsnivå er ikke et kvalifikasjonskrav; det kan dokumenteres som positivt eller negativt.

• Alder:

  --Større enn eller lik 3 år (og minst 15 kg) og mindre enn eller lik 39 år ved påmelding (større enn eller lik 3 år til mindre enn eller lik 39 år). MERK: Den første pasienten i hver dosekohort må være større enn eller lik 18 år.

• Klinisk ytelse

  --Klinisk ytelsesstatus: Pasienter over eller lik 16 år: Karnofsky større enn eller lik 50 %; Pasienter < 16 år: Lansky-skala større enn eller lik 50 %. Personer som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppreist i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å beregne prestasjonsscore.

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 750/mcL*
  • blodplater større enn eller lik 50 000/mcL*
  • total bilirubin mindre enn eller lik 2 X ULN (unntatt i tilfellet av personer med dokumentert Gilberts sykdom > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre enn eller lik 10 X institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin mindre enn eller lik maksimum for alder oppført i tabellen nedenfor

ELLER

• kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Alder: mindre enn eller lik 5. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre enn eller lik 0,8
• Alder: 6 til mindre enn eller lik 10. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre enn eller lik 1,0

• Alder: >10. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre enn eller lik 1,2

  * hvis disse cytopeniene ikke vurderes av etterforskeren til å skyldes underliggende sykdom (dvs. potensielt reversibel med antineoplastisk terapi); Et forsøksperson vil ikke bli ekskludert på grunn av pancytopeni større enn eller lik grad 3 hvis det skyldes sykdom, basert på resultater fra benmargsstudier.

  • Personer med CNS-sykdom er kvalifisert, med unntak som angitt i eksklusjonskriteriene
  • Prevensjon:

• Pasienter med fødende eller barnefarende potensiale må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i fire måneder etter å ha mottatt den forberedende kuren.

  • Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 45 % eller fraksjonell forkorting større enn eller lik 28 %, og ingen klinisk signifikante EKG-funn
  • Lungefunksjon
  • Baseline oksygenmetning >92 % på romluft i hvile
  • Pasienter med luftveissymptomer må ha DLCO/justert > 45 %. For barn som ikke er i stand til å samarbeide for PFTs må de ikke ha dyspné i hvile eller kjent behov for ekstra oksygen.
  • Subjektets evne, foreldre/foresatte, juridisk autorisert representant (LAR) eller varig fullmakt (DPA) til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for deltakelse i studien:

• Tilbakevendende eller refraktær ALT begrenset til isolert testikkel.
• Personer med radiologisk påvist aktivt CNS-lymfom eller isolert CNS-sykdom som er kvalifisert for definitiv CNS-rettet strålebehandling vil bli ekskludert.
• Hyperleukocytose (større enn eller lik 50 000 blaster/mikro L) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskerens og sponsorens estimering ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapi;
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemidlene, bør amming avbrytes.

• Forsøkspersoner vil bli ekskludert relatert til følgende tidligere terapikriterier:

  • Systemisk kjemoterapi, antineoplastiske undersøkelsesmidler eller antistoffbaserte terapier =

    ---Ingen tidsbegrensning med tidligere intratekal kjemoterapi, steroidterapi, hydroksyurea eller ALL vedlikeholdstype kjemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin, oral metotreksat eller en tyrosinkinasehemmer for pasienter med Ph+ ALL) forutsatt at det er bedring etter eventuelle akutte toksiske effekter .

  • Strålebehandling =

    ---Ingen tidsbegrensning med strålebehandling dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og forsøkspersonen har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålevinduet.

  • Historie med allogen stamcelletransplantasjon før aferese som oppfyller følgende kriterier:

    • Mindre enn 100 dager etter transplantasjon
    • Bevis på aktiv graft-verus-host disease (GVHD)
    • Tar immunsuppressive midler innen 30 dager før aferese
    • Mindre enn 6 uker etter donorlymfocyttinfusjon (DLI)

  • Historie med tidligere CAR-terapi eller andre adoptivcelleterapier før aferese som oppfyller følgende kriterier:

    • Mindre enn 30 dager etter infusjon
    • Sirkulerende CAR T-celler (eller genmodifiserte celler) >5 % ved flowcytometri i perifert blod.

• HIV/HBV/HCV-infeksjon:

  • en. Seropositiv for HIV-antistoff. (Pasienter med HIV har økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført på pasienter som får kombinasjonsbehandling med antiretroviral behandling i fremtiden dersom studieresultater indikerer effektivitet.)
  • b. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HbsAG).
  • c. Bevis for aktiv hepatisis C (bevist av påviselig HCV RNA)
• Ukontrollert, symptomatisk, interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, infeksjon, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller etter PI'ens mening vil utgjøre en uakseptabel risiko for emnet;
• Andre malignitet annet enn in situ karsinom i livmorhalsen, med mindre svulsten ble behandlet med kurativ hensikt minst to år tidligere og pasienten er i remisjon;
• Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til alle midler brukt i studier eller i produksjonen av cellene.