CD19/CD22 kimæriske antigenreceptorer (CAR) T-celler hos børn og unge voksne med tilbagevendende eller refraktære CD19/CD22-udtrykkende B-celle maligniteter

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Diagnose

  • Patienten skal have en B-celle ALL (inklusive CML med ALL-transformation) eller lymfom og skal have recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst én standard kemoterapi-kur og én salvage-kur. I lyset af PI og den primære onkolog må der ikke være nogen tilgængelige alternative helbredende behandlinger, og forsøgspersoner skal enten være ude af stand til at blive kvalificeret til allogen stamcelletransplantation (SCT), have nægtet SCT, gentaget efter SCT eller have sygdomsaktivitet, der forbyder SCT ved tidspunkt for tilmelding. Patienter, der har gennemgået autolog SCT, vil være berettigede, og patienter, der har gennemgået allogen SCT, vil være berettigede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier ikke har tegn på GVHD og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage. Patienter med Philadelphia-kromosom + ALL skal have svigtet tidligere tyrosinkinasehæmmer.
  • Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom på indskrivningstidspunktet, hvilket kan omfatte ethvert tegn på sygdom, herunder minimal resterende sygdom påvist ved flowcytometri, cytogenetik eller polymerasekædereaktion (PCR) analyse. For dem, der overvejes til reinfusion, er målbar eller evaluerbar sygdom ikke påkrævet på tidspunktet for reinfusion.

• CD22/CD19 udtryk

  -CD19-ekspression skal påvises på mere end 15 % af de ondartede celler ved immunhistokemi eller mere end 90 % ved flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve hos hver patient. Generelt vil immunhistokemi blive brugt til lymfeknudebiopsier, flowcytometri vil blive brugt til perifert blod og knoglemarvsprøver. CD22+ B-celle malignitet er påkrævet, og CD22-ekspressionsniveauer vil blive dokumenteret, når de er tilgængelige, men et specifikt ekspressionsniveau er ikke et berettigelseskrav; det kan dokumenteres som positivt eller negativt.

• Alder:

  --Større end eller lig med 3 år (og mindst 15 kg) og mindre end eller lig med 39 år på tidspunktet for tilmelding (større end eller lig med 3 år til mindre end eller lig med 39 år). BEMÆRK: Den første patient i hver dosiskohorte skal være større end eller lig med 18 år.

• Klinisk ydeevne

  --Klinisk præstationsstatus: Patienter over eller lig med 16 år: Karnofsky større end eller lig med 50%; Patienter < 16 år: Lansky-skala større end eller lig med 50 %. Forsøgspersoner, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oprejst i kørestol, vil blive anset for ambulante med henblik på beregning af præstationsscore.

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter større end eller lig med 750/mcL*
  • blodplader større end eller lig med 50.000/mcL*
  • total bilirubin mindre end eller lig med 2 X ULN (undtagen i tilfælde af personer med dokumenteret Gilberts sygdom > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 10 X institutionel øvre grænse for normalen
  • kreatinin mindre end eller lig med maksimum for alder, der er angivet i tabellen nedenfor

ELLER

• kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Alder: mindre end eller lig med 5. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre end eller lig med 0,8
• Alder: 6 til mindre end eller lig med 10. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre end eller lig med 1,0

• Alder: >10. Maksimal serumkreatinin (mg/dL): mindre end eller lig med 1,2

  * hvis disse cytopenier ikke af investigator vurderes at skyldes underliggende sygdom (dvs. potentielt reversibel med anti-neoplastisk behandling); En forsøgsperson vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni større end eller lig med grad 3, hvis det skyldes sygdom, baseret på resultaterne af knoglemarvsundersøgelser.

  • Personer med CNS-sygdom er kvalificerede, med undtagelser som angivet i eksklusionskriterierne
  • Svangerskabsforebyggelse:

• Patienter med mulighed for at blive fødende eller fødende skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire måneder efter at have modtaget den forberedende kur.

  • Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end eller lig med 45 % eller fraktioneret afkortning større end eller lig med 28 %, og ingen klinisk signifikante EKG-fund
  • Lungefunktion
  • Baseline iltmætning >92 % på rumluft i hvile
  • Patienter med luftvejssymptomer skal have en DLCO/justeret > 45 %. For børn, der ikke er i stand til at samarbejde for PFT'er, må de ikke have dyspnø i hvile eller kendt behov for supplerende ilt.
  • Subjektets, forældres/værge(s), juridisk autoriseret repræsentant (LAR) eller varig fuldmagt (DPA) til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke kvalificerede til at deltage i undersøgelsen:

• Tilbagevendende eller refraktær ALT begrænset til isoleret testikel.
• Forsøgspersoner med radiologisk påvist aktivt CNS-lymfom eller isoleret CNS-sygdom, som er berettiget til definitiv CNS-styret strålebehandling, vil blive udelukket.
• Hyperleukocytose (større end eller lig med 50.000 blaster/mikro L) eller hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi;
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes.

• Forsøgspersoner vil blive udelukket i forbindelse med følgende forudgående behandlingskriterier:

  • Systemisk kemoterapi, anti-neoplastiske undersøgelsesmidler eller antistofbaserede terapier =

    ---Ingen tidsbegrænsning med forudgående intratekal kemoterapi, steroidbehandling, hydroxyurinstof eller ALL vedligeholdelsestype kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin, oral methotrexat eller en tyrosinkinasehæmmer til patienter med Ph+ ALL), forudsat at der er bedring efter eventuelle akutte toksiske virkninger .

  • Strålebehandling =

    ---Ingen tidsbegrænsning ved strålebehandling, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10%, og forsøgspersonen har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålevinduet.

  • Historie om allogen stamcelletransplantation før aferese, der opfylder følgende kriterier:

    • Mindre end 100 dage efter transplantationen
    • Bevis på aktiv graft-verus-host-sygdom (GVHD)
    • Indtagelse af immunsuppressive midler inden for 30 dage før aferese
    • Mindre end 6 uger efter donorlymfocytinfusion (DLI)

  • Anamnese med tidligere CAR-terapi eller andre adoptive celleterapier forud for aferese, der opfylder følgende kriterier:

    • Mindre end 30 dage efter infusion
    • Cirkulerende CAR T-celler (eller genetisk modificerede celler) >5 % ved flowcytometri i perifert blod.

• HIV/HBV/HCV-infektion:

  • en. Seropositiv for HIV-antistof. (Patienter med HIV har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv behandling. Passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling i fremtiden, hvis undersøgelsesresultater indikerer effektivitet.)
  • b. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HbsAG).
  • c. Bevis for aktiv hepatisis C (beviset af påviselig HCV RNA)
• Ukontrolleret, symptomatisk, interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til infektion, kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller efter PI's mening ville udgøre en uacceptabel risiko for emnet;
• Anden malignitet, bortset fra in situ carcinom i livmoderhalsen, medmindre tumoren er behandlet med helbredende hensigt mindst to år tidligere, og individet er i remission;
• Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til ethvert middel, der anvendes i undersøgelser eller ved fremstillingen af ​​cellerne.