Cellule T del recettore dell'antigene chimerico CD19/CD22 (CAR) in bambini e giovani adulti con tumori maligni delle cellule B che esprimono CD19/CD22 ricorrenti o refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Diagnosi

  • Il paziente deve avere una LLA a cellule B (inclusa la LMC con trasformazione di LLA) o un linfoma e deve avere una malattia recidivante o refrattaria dopo almeno un regime chemioterapico standard e un regime di salvataggio. In considerazione del PI e dell'oncologo primario, non devono essere disponibili terapie curative alternative e i soggetti devono essere non idonei al trapianto allogenico di cellule staminali (SCT), aver rifiutato SCT, recidivare dopo SCT o avere un'attività della malattia che proibisce SCT al momento dell'iscrizione. Saranno idonei i pazienti sottoposti a SCT autologo e i pazienti sottoposti a SCT allogenico se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, non hanno evidenza di GVHD e sono stati senza agenti immunosoppressivi per almeno 30 giorni. I pazienti con cromosoma Philadelphia + LLA devono aver fallito un precedente inibitore della tirosina chinasi.
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile al momento dell'arruolamento, che può includere qualsiasi evidenza di malattia inclusa la malattia residua minima rilevata mediante citometria a flusso, citogenetica o analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR). Per coloro che vengono presi in considerazione per reinfusioni, la malattia misurabile o valutabile non è richiesta al momento della reinfusione..

• Espressione CD22/CD19

  --L'espressione di CD19 deve essere rilevata su più del 15% delle cellule maligne mediante immunoistochimica o su più del 90% mediante citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun paziente. In generale, l'immunoistochimica verrà utilizzata per le biopsie dei linfonodi, la citometria a flusso verrà utilizzata per i campioni di sangue periferico e midollo osseo. È richiesta la malignità delle cellule CD22+ B e i livelli di espressione di CD22 saranno documentati quando disponibili, ma un livello specifico di espressione non è un requisito di ammissibilità; può essere documentato come positivo o negativo.

• Età:

  --Età maggiore o uguale a 3 anni (e almeno 15 kg) e minore o uguale a 39 anni al momento dell'iscrizione (maggiore o uguale a 3 anni a minore o uguale a 39 anni). NOTA: il primo paziente in ciascuna coorte di dose deve avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.

• Prestazioni cliniche

  --Clinical performance status: Pazienti maggiori o uguali a 16 anni di età: Karnofsky maggiore o uguale al 50%; Pazienti di età < 16 anni: scala Lansky maggiore o uguale al 50%. I soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono in posizione eretta su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio di prestazione.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti maggiori o uguali a 750/mcL*
  • piastrine maggiori o uguali a 50.000/mcL*
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 2 X ULN (tranne nel caso di soggetti con malattia di Gilbert documentata > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 10 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina inferiore o uguale al massimo per l'età elencato nella tabella sottostante

O

• clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Età: minore o uguale a 5. Creatinina sierica massima (mg/dL): minore o uguale a 0,8
• Età: da 6 a minore o uguale a 10. Creatinina sierica massima (mg/dL): minore o uguale a 1,0

• Età: >10. Creatinina sierica massima (mg/dL): minore o uguale a 1,2

  * se queste citopenie non sono giudicate dallo sperimentatore come dovute a una malattia di base (es. potenzialmente reversibile con terapia antineoplastica); Un soggetto non sarà escluso a causa di pancitopenia maggiore o uguale al grado 3 se è dovuto a malattia, sulla base dei risultati degli studi sul midollo osseo.

  • I soggetti con malattia del sistema nervoso centrale sono ammissibili, con le eccezioni indicate nei criteri di esclusione
  • Contraccezione:

• Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposte a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro mesi dopo aver ricevuto il regime di preparazione.

  • Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 45% o accorciamento frazionario maggiore o uguale al 28% e nessun risultato ECG clinicamente significativo
  • Funzione polmonare
  • Saturazione di ossigeno al basale >92% in aria ambiente a riposo
  • I pazienti con sintomi respiratori devono avere un DLCO/aggiustato > 45%. Per i bambini che non sono in grado di collaborare per PFT, non devono avere dispnea a riposo o necessità nota di ossigeno supplementare.
  • Capacità del soggetto, genitore/i/tutore/i, Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) o Procura Permanente (DPA) di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per la partecipazione allo studio:

• LLA ricorrente o refrattaria limitata al testicolo isolato.
• Saranno esclusi i soggetti con linfoma attivo del SNC rilevato radiologicamente o malattia isolata del SNC idonei per la radioterapia definitiva diretta al SNC.
• Iperleucocitosi (maggiore o uguale a 50.000 blasti/microL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio;
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

• I soggetti saranno esclusi in relazione ai seguenti criteri terapeutici precedenti:

  • Chemioterapia sistemica, agenti sperimentali antineoplastici o terapie a base di anticorpi =

    ---Nessuna restrizione temporale con precedente chemioterapia intratecale, terapia steroidea, idrossiurea o chemioterapia di mantenimento del tipo LLA (vincristina, 6-mercaptopurina, metotrexato orale o un inibitore della tirosin-chinasi per i pazienti con LLA Ph+) a condizione che vi sia il recupero da eventuali effetti tossici acuti .

  • Radioterapia =

    ---Nessun limite di tempo con la radioterapia se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori della finestra di radiazione.

  • Anamnesi di trapianto di cellule staminali allogeniche prima dell'aferesi che soddisfano i seguenti criteri:

    • Meno di 100 giorni dopo il trapianto
    • Evidenza di malattia del trapianto-verus-ospite attiva (GVHD)
    • Assunzione di agenti immunosoppressori entro 30 giorni prima dell'aferesi
    • Meno di 6 settimane dopo l'infusione di linfociti del donatore (DLI)

  • Anamnesi di precedente terapia CAR o altre terapie cellulari adottive prima dell'aferesi che soddisfano i seguenti criteri:

    • Meno di 30 giorni dopo l'infusione
    • Cellule CAR T circolanti (o cellule geneticamente modificate) >5% mediante citometria a flusso nel sangue periferico.

• Infezione da HIV/HBV/HCV:

  • un. Sieropositivo per anticorpi HIV. (I pazienti con HIV sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in futuro su pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione qualora i risultati degli studi indichino l'efficacia.)
  • b. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAG).
  • c. Evidenza di epatite C attiva (evidenziata da HCV RNA rilevabile)
• Malattie incontrollate, sintomatiche, intercorrenti incluse ma non limitate a infezioni, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmie cardiache, malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o che secondo il PI rappresenterebbero un rischio inaccettabile per il soggetto;
• Secondo tumore maligno diverso dal carcinoma in situ della cervice, a meno che il tumore non sia stato trattato con intento curativo almeno due anni prima e il soggetto sia in remissione;
• Storia di reazione di ipersensibilità grave e immediata attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio o nella produzione delle cellule.