Células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19/CD22 en niños y adultos jóvenes con neoplasias malignas de células B que expresan CD19/CD22 recurrentes o refractarias

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Diagnóstico

  • El paciente debe tener LLA de células B (incluida la LMC con transformación de LLA) o linfoma y debe tener enfermedad recidivante o refractaria después de al menos un régimen de quimioterapia estándar y un régimen de rescate. En vista del PI y del oncólogo principal, no debe haber terapias curativas alternativas disponibles y los sujetos no deben ser elegibles para el trasplante alogénico de células madre (SCT), han rechazado el SCT, han recurrido después del SCT o tienen actividad de la enfermedad que prohíbe el SCT en el momento de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a un SCT autólogo serán elegibles y los pacientes que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, no tienen evidencia de EICH y no han recibido agentes inmunosupresores durante al menos 30 días. Los pacientes con LLA del cromosoma Filadelfia + deben haber fracasado antes con un inhibidor de la tirosina quinasa.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable en el momento de la inscripción, que puede incluir cualquier evidencia de enfermedad, incluida la enfermedad residual mínima detectada mediante citometría de flujo, citogenética o análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para aquellos que están siendo considerados para reinfusiones, no se requiere enfermedad medible o evaluable en el momento de la reinfusión.

• Expresión de CD22/CD19

  --La ​​expresión de CD19 debe detectarse en más del 15 % de las células malignas mediante inmunohistoquímica o en más del 90 % mediante citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada paciente. En general, la inmunohistoquímica se utilizará para las biopsias de ganglios linfáticos, la citometría de flujo se utilizará para las muestras de sangre periférica y médula ósea. Se requiere malignidad de células B CD22+ y los niveles de expresión de CD22 se documentarán cuando estén disponibles, pero un nivel específico de expresión no es un requisito de elegibilidad; puede documentarse como positivo o negativo.

• Años:

  --Mayor o igual a 3 años (y al menos 15 kg) y menor o igual a 39 años al momento de la inscripción (mayor o igual a 3 años a menor o igual a 39 años). NOTA: El primer paciente de cada cohorte de dosis debe ser mayor o igual a 18 años.

• Desempeño Clínico

  --Estado clínico funcional: Pacientes mayores o iguales a 16 años: Karnofsky mayor o igual al 50%; Pacientes < 16 años: Escala de Lansky mayor o igual al 50%. Los sujetos que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están erguidos en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos del cálculo de la puntuación de rendimiento.

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • leucocitos mayor o igual a 750/mcL*
  • plaquetas mayores o iguales a 50.000/mcL*
  • bilirrubina total inferior o igual a 2 X ULN (excepto en el caso de sujetos con enfermedad de Gilbert documentada > 3x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor o igual a 10 X límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina inferior o igual al máximo para la edad que figura en la siguiente tabla

O

• aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Edad: menor o igual a 5. Creatinina sérica máxima (mg/dL): menor o igual a 0,8
• Edad: 6 a menor o igual a 10. Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): menor o igual a 1.0

• Edad: >10. Creatinina sérica máxima (mg/dL): menor o igual a 1,2

  * si el investigador no considera que estas citopenias se deban a una enfermedad subyacente (es decir, potencialmente reversible con terapia antineoplásica); No se excluirá a un sujeto por pancitopenia mayor o igual a grado 3 si se debe a una enfermedad, según los resultados de los estudios de médula ósea.

  • Los sujetos con enfermedad del SNC son elegibles, con las excepciones que se indican en los criterios de exclusión
  • Anticoncepción:

• Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro meses después de recibir el régimen preparatorio.

  • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 45% o acortamiento fraccional mayor o igual al 28%, y sin hallazgos de ECG clínicamente significativos
  • Función pulmonar
  • Saturación de oxígeno basal >92% en aire ambiente en reposo
  • Los pacientes con síntomas respiratorios deben tener una DLCO/ajustada > 45%. Para los niños que no pueden cooperar con las PFT, no deben tener disnea en reposo ni requerimiento conocido de oxígeno suplementario.
  • Capacidad del sujeto, padre(s)/tutor(es), representante legalmente autorizado (LAR) o poder notarial duradero (DPA) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

• LLA recurrente o refractaria limitada a testicular aislado.
• Se excluirán los sujetos con linfoma activo del SNC detectado radiológicamente o enfermedad aislada del SNC que sean elegibles para radioterapia dirigida al SNC definitiva.
• Hiperleucocitosis (mayor o igual a 50 000 blastos/microL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio;
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia.

• Los sujetos serán excluidos en relación con los siguientes criterios de terapia previa:

  • Quimioterapia sistémica, agentes en investigación antineoplásicos o terapias basadas en anticuerpos =

    --- Sin restricción de tiempo con quimioterapia intratecal previa, terapia con esteroides, hidroxiurea o quimioterapia de mantenimiento de LLA (vincristina, 6-mercaptopurina, metotrexato oral o un inhibidor de la tirosina quinasa para pacientes con LLA Ph+) siempre que haya recuperación de cualquier efecto tóxico agudo .

  • Radioterapia =

    ---No hay restricción de tiempo con la radioterapia si el volumen de médula ósea tratado es inferior al 10 % y el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera de la ventana de radiación.

  • Antecedentes de alotrasplante de células madre antes de la aféresis que cumplan con los siguientes criterios:

    • Menos de 100 días después del trasplante
    • Evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
    • Tomar agentes inmunosupresores dentro de los 30 días anteriores a la aféresis
    • Menos de 6 semanas después de la infusión de linfocitos del donante (DLI)

  • Antecedentes de terapia CAR previa u otras terapias celulares adoptivas antes de la aféresis que cumplan con los siguientes criterios:

    • Menos de 30 días después de la infusión
    • Células CAR T circulantes (o células genéticamente modificadas) >5% por citometría de flujo en sangre periférica.

• Infección por VIH/VHB/VHC:

  • una. Seropositivo para anticuerpos contra el VIH. (Los pacientes con VIH tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada en el futuro si los resultados del estudio indican efectividad).
  • b. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAG).
  • C. Evidencia de hepatitis C activa (evidenciada por ARN del VHC detectable)
• Enfermedad intercurrente sintomática no controlada que incluye, entre otras, infección, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o que, en opinión del IP, representarían un riesgo inaceptable para el tema;
• Segunda neoplasia maligna que no sea carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que el tumor haya sido tratado con intención curativa al menos dos años antes y el sujeto esté en remisión;
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a cualquier agente utilizado en el estudio o en la fabricación de las células.